聚蛋白多糖酶与骨关节炎研究进展

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1、聚蛋白多糖酶与骨关节炎研究进展【关键词】聚蛋白骨关节炎软骨细胞合成和降解软骨细胞外基质（ECM）大分子，而基质又可维持细胞内环境的稳定和软骨结构。骨关节炎（OA）疾病的主要病理特点是ECM的降解超过其合成，引起软骨基质净含量的减少，覆盖关节骨表面的软骨甚至可完全耗损。其中ECM的重要成分聚蛋白多糖的丢失被认为是关节炎的主要早期表现，最初发生于关节表面，以后进展至深区，随后出现胶原纤维降解和组织力学障碍。引起软骨降解的原因有很多，但该过程最主要的原因是蛋白水解酶活性增高。基质金属蛋白酶（MMPs）曾被认为是降解软骨聚蛋白多

2、糖和胶原的主要酶类〔1〕。而最近发现的一组被称作“聚蛋白多糖酶（Aggrecanase）”的带有血小板凝血酶敏感蛋白样模体的解整链蛋白金属蛋白酶（adisintegrinandmetalloprotEinasebospondinmotifs,ADAMTS）家族成员被认为在OA的发病过程中有更重要的作用。本文对聚蛋白多糖酶在OA发病过程中的作用研究综述如下。1聚蛋白多糖酶的发现已有研究证实，MMPs是在聚蛋白多糖核心蛋白的球间区（IGD）Asn341Phe342位点裂解聚蛋白多糖〔2〕（图1），产生的聚蛋白多糖片段分别为

3、G1DIPEN和FFG。然而，1991年Sandy等〔3〕报道，用炎性细胞因子IL1处理牛关节软骨可诱发软骨降解，聚蛋白多糖的裂解发生于IGD的Glu373Ala374位点，产生的聚蛋白多糖片段是G1NITEGE和APG。这种新的具有蛋白水解活性的酶被称作“聚蛋白多糖酶”。在Glu373Ala374位点切割产生的聚蛋白多糖片断积聚在OA及炎性关节炎患者的滑液中〔4〕，表明聚蛋白多糖酶在体内的潜在重要性。图1聚蛋白多糖的结构和酶切位点尽管自1991年以来人们便考虑有“聚蛋白多糖酶”的存在，但是直到1999年《科学

4、》杂志才报道了第1个克隆纯化的聚蛋白多糖酶，即Aggrecanase1〔5〕，随后同一研究小组又报道了第2个聚蛋白多糖酶——ADAMTS11（Aggrecanase2）〔6〕。聚蛋白多糖酶1和2，现在分别被命名为ADAMTS4和ADAMTS5。它们为含有锌的金属蛋白酶，其结构和序列的排列与ADAMTS具有同源性。在对ADAMTS家族的其他成员进行研究后发现，ADAMTS1和ADAMTS8也具有聚蛋白多糖酶活性，在软骨中也可见到它们的表达〔7、8〕。但是由于ADAMTS1和ADAMTS8的作用比较弱，因此

5、被公认的聚蛋白多糖酶只有2个：ADAMTS4和ADAMTS5（也被称为ADAMTS11）。2聚蛋白多糖酶在骨关节炎中的作用在OA软骨中ADAMTS4和ADAMTS5均明显增多〔9〕。OA关节中也有ADAMTS4和ADAMTS5的基因表达，而且ADAMTS4mRNA在OA软骨中的表达明显上调〔10〕。OA软骨及滑液中有较多的聚蛋白多糖酶产生的聚蛋白多糖裂解片断〔4〕。但是由于OA软骨〔11〕和滑液〔4〕中同时也存在MMPs产生的聚蛋白多糖片断，所以在生理和病理情况下究竟哪一组酶对聚蛋白多糖的降解起主要作用一

6、直是近年来人们讨论的热点。G1VDIPEN和G1NITEGE片断均可保持与透明质酸的连接存留在软骨中，用识别各自片段羧基端新抗原表位的抗体可对这2种片断进行检测。应用该方法研究发现，在正常人软骨，2种新的抗原表位均可见，并随着年龄的增长而增加〔11〕。在大多OA软骨中，2种新抗原表位的分布类似，说明MMPs和聚蛋白多糖酶在软骨破坏的病理过程中同样起作用，而在某些OA病例中，在无G1VDIPEN的部位仍可检测到G1NITEGE新抗原表位〔12〕，这虽然不能说明聚蛋白多糖酶的作用更强，但表明2种酶可在软骨的不同部位发

7、挥作用，而且聚蛋白多糖酶的作用部位可能更多。有研究发现，正常成人软骨至少包括7种含有G1区的聚蛋白多糖类型〔13〕，分别为：全长聚蛋白多糖、G1NITEGE373、G1VDIPEN341片断，以及其他4种去糖基化后分别为89.289、109.131、158.736ku和248.025ku的片段。后4种片段在体内很可能由MMPs生成。然而，核心蛋白的构成在OA软骨中并未改变，相反，滑液中则含有较多的由聚蛋白多糖酶产生的片断，在急性损伤关节的软骨和滑液中，聚蛋白多糖酶产生的G1NITEGE与MMPs产生的G1VDIP

8、EN的比值明显增高。在这些观察发现的基础上，研究者提出聚蛋白多糖酶活性过高对软骨基质具有破坏作用，而MMP活性无破坏性，因为MMP主要修剪聚蛋白多糖分子的C末端区域，且其产生的含有GAG的片断大多存留于组织中，在维持软骨内环境稳定起一定作用。由于被MMP裂解的IGD不再对聚蛋白多糖酶敏感〔14〕，因此这些片断能抵抗聚