聚蛋白多糖酶与骨关节炎研究进展论文

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1、聚蛋白多糖酶与骨关节炎研究进展论文【关键词】聚蛋白骨关节炎软骨细胞合成和降解软骨细胞外基质（ECM）大分子，而基质又可维持细胞内环境的稳定和软骨结构。骨关节炎（OA）疾病的主要病理特点是ECM的降解超过其合成，引起软骨基质净含量的减少，覆盖关节骨表面的软骨甚至可完全耗损。其中ECM的重要成分聚蛋白多糖的丢失被认为是关节炎的主要早期表现，最初发生于关节表面，以后进展至深区，随后出现胶原纤维降解和组织力学障碍。引起软骨降解的原因有很多，但该过程最主要的原因是蛋白水解酶活性增高。基质金属蛋白酶（MMPs）曾被认为是降解软骨聚蛋白多糖和胶原的主要酶类〔1〕。而最近发现的一组被称作“

2、聚蛋白多糖酶（Aggrecanase）”的带有血小板凝血酶敏感蛋白样模体的解整链蛋白金属蛋白酶（adisintegrinandmetalloproteinasebospondinmotifs,ADAMTS）家族成员被认为在OA的发病过程中有更重要的作用。本文对聚蛋白多糖酶在OA发病过程中的作用研究综述如下。1聚蛋白多糖酶的发现已有研究证实.freelRNA在OA软骨中的表达明显上调〔10〕。OA软骨及滑液中有较多的聚蛋白多糖酶产生的聚蛋白多糖裂解片断〔4〕。但是由于OA软骨〔11〕和滑液〔4〕中同时也存在MMPs产生的聚蛋白多糖片断，所以在生理和病理情况下究竟哪一组酶对聚蛋

3、白多糖的降解起主要作用一直是近年来人们讨论的热点。G1VDIPEN和G1NITEGE片断均可保持与透明质酸的连接存留在软骨中，用识别各自片段羧基端新抗原表位的抗体可对这2种片断进行检测。应用该方法研究发现，在正常人软骨，2种新的抗原表位均可见，并随着年龄的增长而增加〔11〕。在大多OA软骨中，2种新抗原表位的分布类似，说明MMPs和聚蛋白多糖酶在软骨破坏的病理过程中同样起作用，而在某些OA病例中，在无G1VDIPEN的部位仍可检测到G1NITEGE新抗原表位〔12〕，这虽然不能说明聚蛋白多糖酶的作用更强，但表明2种酶可在软骨的不同部位发挥作用，而且聚蛋白多糖酶的作用

4、部位可能更多。有研究发现，正常成人软骨至少包括7种含有G1区的聚蛋白多糖类型〔13〕，分别为：全长聚蛋白多糖、G1NITEGE373、G1VDIPEN341片断，以及其他4种去糖基化后分别为89.289、109.131、158.736ku和248.025ku的片段。后4种片段在体内很可能由MMPs生成。然而，核心蛋白的构成在OA软骨中并未改变，相反，滑液中则含有较多的由聚蛋白多糖酶产生的片断，在急性损伤关节的软骨和滑液中，聚蛋白多糖酶产生的G1NITEGE与MMPs产生的G1VDIPEN的比值明显增高。在这些观察发现的基础上，研究者提出聚蛋白多糖酶活性过高对软骨基质

5、具有破坏作用，而MMP活性无破坏性，因为MMP主要修剪聚蛋白多糖分子的C末端区域，且其产生的含有GAG的片断大多存留于组织中，在维持软骨内环境稳定起一定作用。由于被MMP裂解的IGD不再对聚蛋白多糖酶敏感〔14〕，因此这些片断能抵抗聚蛋白多糖酶进一步破坏。在短期体外软骨培养模型中，受IL1、TNFα或维甲酸刺激后，至少在最初几周，聚蛋白多糖酶表现为降解聚蛋白多糖的主要酶，虽然MMP3和MMP13mRNA表达增高，但MMPs几乎不起作用，大约培养3周后，可检测到MMP依赖的聚蛋白多糖核心蛋白的降解，此时胶原的降解也开始发生〔15〕。尽管有报道用IL1或维甲酸处理猪软

6、骨，5d后软骨中MMP产生的聚蛋白多糖片断增多，但在随后便被指出这只是一个实验假象〔16〕。这样，在体外软骨培养体系中，最初降解聚蛋白多糖的酶是聚蛋白多糖酶，而在后期阶段MMPs才发挥作用〔15〕。用关节炎模型实验发现，聚蛋白多糖和MMP都参与了软骨降解。在抗原诱导型关节炎鼠模型中聚蛋白多糖缺失的早期阶段，仅存在NITEGE新抗原表位（聚蛋白多糖产生），不存在VDIPEN抗原表位（MMP产生），当聚蛋白多糖降解进一步发展时，可检测到VDIPEN抗原表位，与此同时，胶原酶开始裂解Ⅱ型胶原〔17〕，也说明MMP仅在OA的后期才起作用。应用基因敲除技术发现，在MMP3基因敲除小

7、鼠的抗原诱导型关节炎软骨中，既不出现VDIPEN抗原表位，也没有胶原酶裂解的新抗原出现，而MMP3（-／-）和野生型小鼠其蛋白多糖缺失的程度相同，故聚蛋白多糖降解的媒介可能是聚蛋白多糖酶；在更严重的胶原诱导型关节炎模型中，MMP3（-／-）小鼠关节炎发展的程度与野生型的类似〔18〕。也就是说，尽管在MMP家族中MMP3分解ECM能力最强，但是其基因敲除后并不能阻止OA的发生。而Glasson等〔19〕发现，小鼠ADAMTS5（聚蛋白多糖酶2）基因敲除后，OA的发生程度明显减轻，可以抑制OA的发生和发展。S