治疗关节炎症的新靶点聚蛋白多糖酶aggrecanase的研究进展

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1、654生物化学与生物物理进展Prog.Biorhem.Biophys2001;28(5)治疗关节炎症的新靶点—聚蛋白多糖酶Aggrecanase的研究进展李静雅叶其壮’(中国科学院上海药物研究所国家新药筛选中心，上海200031)摘要聚蛋白多糖醉(aggrecaoese)是新发现的降解软骨组织重要成分聚蛋白多糖(ageman)的金属蛋白酶，是治疗关节炎的新靶点.Aggrecanace的发现使得关节炎的治疗有望取得新的突破，为能从根本上治疗和预防关节炎提供了基础.综述了aggrcraaase从克隆到对其

2、性质的研究，阐明以该酶为靶点寻找抑制剂是治疗与预防关节炎的一条可能的途径.关铐词聚蛋白多糖酶，关节炎，聚蛋白多搪，基质金属蛋白酶，酶抑制剂学科分类号071关节炎症一直是困扰人类健康的医学难题，其研究结果表明「4-s]，在发生炎症的关节软骨发病率在老年人群中高达6096，目前临床上用于模型中MMPs抑制剂能有效抑制蛋白酶活性，但治疗关节炎症的药物包括麻醉品镇痛剂、非街体类不能完全抑制软骨的降解，一种未知的降解因素有抗炎药、糖皮质激素和慢作用的缓解症状药等，它待发现.1999年Tortorella等[[9

3、.101分别纯化并克隆们的主要作用是针对病症的缓解[U7据研究发现到人类关节软骨中另一类降解软骨蛋白的金属蛋白即使这些药物能够控制炎症与疼痛，内在的软骨组酶:聚蛋白多糖酶(aggrecanase-1和aggrecanase-织和骨组织仍在受到破坏，所以近年来治疗关节炎2).正常牛鼻软骨组织经炎症细胞因子1L-1诱导的发展趋势是寻找降解软骨组织的蛋白酶的抑制表达aggrecanase，可引起软骨组织中agg。的降剂，保护基质完整，从根本上治疗关节炎.解;RNA印迹结果显示在发生病变的关节炎组织关节炎的发

4、生主要是由于外在及内在的因素引中，aggrecanase-1的表达量明显高于正常对照组;起关节软骨组织内炎症细胞因子如IL-1,TNF-a最近还发现[[11〕在内皮细胞血管生成中也有一定水等的释放，促进其中蛋白酶的表达量上升，过量的平的aggrecanase-1的表达，表明aggrecanase-1可蛋白酶降解软骨重要成分聚蛋白多糖(aggrecan)能参与肿瘤血管生成和转移的过程.和胶原(collagen)等，最终导致关节病变及疼痛，聚蛋白多糖酶aggreana.￡在软骨组织中降解活研究表明川，在患

5、有骨关节炎、风湿性关节炎病性及位点的独特性，使之成为治疗关节炎的新靶点.人的关节软骨组织中基质金属蛋白酶(matrix以该酶为靶点寻找高效、高选择性、高生物利用的metalloproteinases,NIMPS)表达过量，且降解活性抑制剂可能会成为治疗关节炎的一条有效途径.显著升高，导致软骨组织中collagen和aggrecan等1Aggrecan与Aggrecan的降解的核心蛋白部分被过多降解，破坏软骨组织“框架结构”，使得关节不能维持正常的物理和生理功能.聚蛋白多糖aggrecan是关节软骨中的

6、重要成近几年来，以该类蛋白酶为靶点寻找抑制剂成为关分，其重量占到软骨千重的10%左右[[}zl节炎治疗的新途径，并取得了很大的进展，如Aggrecan由250ku的核心蛋白(coreprotein)和Roche公司开发的针对NIIVIPS的抑制剂Ro32-3555粘附在核心蛋白上的葡糖胺聚糖(也称粘多搪，目前已经研究至临床江期[31.但是NIMPs的降解glymsarninoglycan,GAG)组成〔131核心蛋白由三底物之间相互重叠而且酶与酶之间相互调控，一种个球状区域(G1,场和G3)组成，N端

7、的G1与酶的抑制可能以另一种代偿的途径进行弥补;另外.通讯联系人.由于MNIPS的表达广谱性，其抑制剂常具有较大ref:021-50800598.E-nmail:emter@=,a;1.,hcm.ee.m的副作用收稿F1期:2000-12-z1,接受w期:2001-01-20万方数据·656·生物化学与生物物理进展Prog.Biorh-.Biophys.21x11:28(5)列结合天然底物aggrecan上粘多糖是发挥降解活性的性质的前提.这些实验结果也意味着C端TSP序列对重组表达的人源全长aggr

8、ecanas:与从诱导的副戈aggre~的活性抑制剂有相当的参考性牛鼻软骨中提取的aggrecanase具有相似的活性与价值t也贡[9,171，都是份十和Zn2+依赖型的，能够被Curtis等118]发现n-3脂肪酸(鱼油中提取的非EDTA和EGTA抑制，说明aggrecanase与MMPS饱和脂肪酸)可以在基因转录水平上调节相似，属于金属蛋白酶一类，但MMPa的特异抑aggrecanase-1的RNA转录，最终降低该酶的降解制剂和体内抑制剂如TIMP-