蛋白聚糖酶与骨关节疾病

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1、综述蛋白聚糖酶与骨关节疾病1李思远骨关节疾病无论是退行性骨关节炎(osteoarthritisOA)风湿性关节炎(rheumaticarthritisRA)还是大骨节病(kashin-beckdiseaseKBD)其主要特点都是细胞外基质(extracellularmatrixECM)的降解在ECM的降解过程中又尤以蛋白聚糖的降解最受重视因其的丢失是目前所知道的关节软骨损伤过程中最早发生的事件之一[1]而在关节软骨中最重要的两种成份是蛋白聚糖和型胶原它们占正常关节软骨干重的90左右型胶原和其它胶原构成关节软骨的网状骨架蛋白聚

2、糖与透明质酸相互交联形成毛刷样结构将软骨细胞深埋其中因为蛋白聚糖含有大量亲水基团所以其毛刷样结构可以蕴含大量的水从而保证了关节软骨具有很好的弹性和抗压性可以承受体重的巨大压力因此关节软骨中的蛋白聚糖对于关节的功能具有非常重要的意义在骨关节疾病早期就发生的蛋白聚糖的丢失导致关节软骨弹性丧失含水量减少关节软骨受压损伤从而诱发炎症反应而这更增加了软骨的损伤从而造成了瀑布效应最终导致关节软骨的损毁和关节功能的丧失目前发现软骨蛋白聚糖的丢失是由于蛋白聚糖中的核心蛋白遭到蛋白水解的缘故已经在病人动物模型中找到蛋白聚糖被降解所产生的片断[

3、2-9]研究证实有两类酶参与这一反应过程即基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinasesMMPs)和蛋白聚糖酶(aggrecanases)MMPs是由多种结构相似的蛋白构成的一个蛋白酶家族其中341342MMP-1,-2,-3,-7,-8,-9,-10,-12,-13和-14均可以切割核心蛋白球间区上的Asn-Phe之间的341肽键产生含有G1区的C端为VDIPEN的片断[10-11]目前认为这一过程在软骨降解的晚期发挥着重要作用[12]Aggrecanase属ADAMTS家族成员(ADisintegrin

4、AndMetalloproteinasewithThrombospondinmotifs)在ADAMTS家族中有学者将ADAMTS-1,-4,-5/11都列为Aggrecanase亚家族成员其依据是ADAMTS-1可以切割蛋白聚糖上硫酸软骨素(chondroitin18711872sulfate)附着区内Glu-Leu之间的肽键从而可能与蛋白聚糖的代谢有关[13]但是这一看法未能得到公认还需要大量的工作加以证实目前所公认的aggrecanase成员只有两个即ADAMTS-4和ADAMTS-5又分别称为aggrecanase-

5、1和aggrecanase-2本文将着重阐述这两者与骨关节疾病的关系一.Aggrecanase-1和aggrecanase-2的结构因为aggrecanase属于ADAMTS家族成员因此二者与ADAMTS中其他成员有着很多相似的结构域Aggrecanase-1和aggrecanase-2的结构如下图所示1通讯作者:李思远,E-mail:foxlsy@163.com68信号肽区前肽区分解区解聚素样TSP-1半胱氨酸间隔区血小板凝血酶敏丰富区感蛋白样序列图1上为aggrecanase-1;下为agrecanase-21.信号肽区

6、和前肽区aggrecanase-1和aggrecanase-2均有一段疏水的信号肽区其后为前肽区前肽区由约200个氨基酸残基构成在接近前肽区C端有一个保守的半胱氨酸残基Cys目前认为其可能构成半胱氨酸开关与维持酶的非活性状态有关在前肽区C端还存在着一个保守的RXK/RR的序列它可以被某些蛋白水解转化酶如弗林蛋白酶等识别从而导致aggrecanase-1和aggrecanase-2在细胞内即可被活化[14,15]2.分解区分解区由大约225个氨基酸残基构成其中包含着一段HEXGHXXGXXHD序列和一个锌原子目前认为二者之间具

7、有协同作用从而构成活性位点在锌的C端还含有一个保守的蛋氨酸所构成的蛋氨酸转折其结构和功能与MMPs中的蛋氨酸转折相类似即与构成该区的活性位点相关[14,15]3.解聚素样区这一区约由80个氨基酸残基构成其中包含着8个保守的半胱氨酸Arecanase-1和agrecanase-2各自的分解区比较类似目前还不清楚这一区的功能有人认为其可以与软骨细胞表面表达的凝集素相互作用[16]这与所观察到蛋白聚糖的丢失总是从软骨细胞周围的基质开始这一现象相吻合4血小板凝血酶敏感蛋白样序列1区血小板凝血酶敏感蛋白样序列1(thromospond

8、intype-1motifTSP-1)约由20个氨基酸残构成其中包含有序列W(S/G)XW该序列被认为参与血小板凝血酶敏感蛋白与肝素硫酸肝素以及硫酸软骨素上的糖胺聚糖链的相互作用[17,18]Tortorella等证明TSP-1对于aggrecanase识别并结合糖胺聚糖链十分重要[19]