巨噬细胞集落刺激因子应用于抗白念珠菌感染的研究进展

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1、巨噬细胞集落刺激因子应用于抗白念珠菌感染的研究进展　　摘　要:　巨噬细胞集落刺激因子是近年来国外学者密切关注的具有抗白念珠菌感染作用的细胞因子，它能促进骨髓造血祖细胞分化发育成单核巨噬细胞，并增强巨噬细胞粘附吞噬白念珠菌的能力。实验室及临床Ⅰ/Ⅱ期研究表明，巨噬细胞集落刺激因子在临床抗白念珠菌感染方面具有良好的应用前景。　　白念珠菌是念珠菌属中一种最常见的条件致病真菌，在正常机体内一般不易致病，但对免疫功能低下或严重衰弱的个体，则是致病力强、能造成危及生命感染的重要致病菌，且一般的抗真菌药物对重型感染者难于控制。巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF)能促进

2、骨髓造血祖细胞向单核巨噬细胞的分化发育，并促进单核巨噬细胞的生存、增殖及成熟后功能，特别是能增强巨噬细胞粘附吞噬白念珠菌的能力，成为近年来国外学者热切关注的具有抗白念珠菌感染作用的一种细胞因子[1]。现就其在抗白念珠菌方面的作用机理、实验室研究及临床应用方面的进展作一综述。　　临床白念珠菌感染现状　　据统计，在癌症放疗化疗、骨髓移植（BMT）后及艾滋病的患者等，医院内真菌感染率达10%左右，病死率超过80%。化疗后接受两性霉素B治疗的患者仍有33%死于医院内白念珠菌感染。对于深部真菌感染，即使有足够的抗真菌治疗，患者的情况仍得不到改善。真菌血症造成的死

3、亡率高达39%。异基因骨髓移植后，移植物抗宿主病的严重性也与高发的真菌感染密切相关[1]。因此，对于免疫功能受损、恶性肿瘤及严重衰弱的患者，白念珠菌特别是深部脏器的真菌感染已成为直接导致患者死亡的主要原因之一。　　M-CSF应用于抗白念珠菌感染的作用机理研究　　单核巨噬细胞系统的免疫保护作用：吞噬细胞被认为是机体抗白念珠菌感染的主要防线，包括中性粒细胞、单核细胞及巨噬细胞，均可被特异性或非特异性激活的免疫细胞释放的细胞因子所激活，而成为效应细胞。　　Blasi等[2]研究鼠克隆巨噬细胞系对酵母相（Y相）及菌丝相（H相）白念珠菌的应答时发现，巨噬细胞能分

4、辨Y相及H相菌并给予不同应答。对Y相菌仅是吞噬作用而不引起巨噬细胞自身分泌功能的变化，而H相菌可作为刺激信号引起巨噬细胞肿瘤坏死因子（TNF）分泌增加及溶菌酶分泌减少。尽管TNF不导致H相菌的死亡，但可通过自分泌及旁分泌的机制调节巨噬细胞及其它效应细胞的抗白念珠菌活性。在非单一细胞系里，由于不同细胞类型间的配合，鼠脾巨噬细胞体外在Y相白念珠菌的刺激下也应答而分泌TNF。　　Hashimoto[3]研究了体外无血清介质中，通过直接接触，预先经激活的具有非特异免疫功能的小鼠腹腔巨噬细胞能有效杀死Y相白念珠菌和不能被吞噬的H相白念珠菌。其研究第1次明确指出巨

5、噬细胞杀H相白念珠菌的重要作用。所以，巨噬细胞主要通过两方面发挥抗真菌作用：一是吞噬作用，并通过吞噬后与胞浆内吞噬小体融合而杀死酵母相真菌；二是粘附及细胞毒作用，不能被吞噬的较大真菌细胞或菌丝在巨噬细胞释放至其周围的细胞毒素作用下被消灭。　　M-CSF在机体抗白念珠菌方面的重要作用　　M-CSF可以调节机体抗白念珠菌免疫应答过程中多种细胞因子的释放、效应细胞的产生、及感染处效应细胞的功能，不但激活巨噬细胞，还调节抗原特异性的免疫应答[4]。　　小鼠在念珠菌感染后短期内就可查到其肝、肾、脑、肺中M-CSF水平的提高，并持续较长时间。自体骨髓移植的患者感染

6、白念珠菌后，随着真菌血症病情的进展，血清M-SCF水平显著提高[5]。应答早期生成的白介素-1（IL-1）造成多种包括各类集落刺激因子在内的细胞因子的释放，而其中的M-CSF又可诱导单核巨噬细胞产生前列腺素、IL-1、IL-6、IL-8、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒-巨细胞集落刺激因子（GM-CSF）、干扰素-α/β（IFNα/β）、TNF等因子及超氧化物、一氧化氮等[6-8]。这些细胞因子及超氧化物又可参与调节整个免疫过程并增强效应细胞对白念珠菌的杀伤力[9，10]。　　M-CSF促进造血祖细胞向单核巨噬细胞的分化增殖，从而导致外周血单核细胞

7、计数明显提高，同时有中性粒细胞数量的增加。效应细胞数量的增加可增强机体抗白念珠菌感染的能力。M-CSF还对巨噬细胞成熟后功能产生影响。M-CSF使巨噬细胞表面甘露糖受体表达增多，而Y相及H相白念珠菌表面抗原决定簇绝大部分是由甘露糖蛋白组成的[11]，此受体的增多可促进巨噬细胞对Y相白念珠菌的粘附吞噬作用。研究还表明，这种促进作用仅对刚从单核细胞增殖分化而来的巨噬细胞有效，对已不再增殖并有固定数量甘露糖受体的巨噬细胞则无此作用。前一类巨噬细胞中至少有20%的细胞可经IL-1及IFNα/β。关于M-CSF对巨噬细胞的促进杀菌作用是否依赖于IFNα/β的调节

8、，还需进一步的研究。　　由此得知，M-CSF是机体抗白念珠菌免疫应答过程中一种重要的调节物，可