巨噬细胞集落刺激因子应用于抗白念珠菌感染的研究进展论文

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1、巨噬细胞集落刺激因子应用于抗白念珠菌感染的研究进展论文摘要:巨噬细胞集落刺激因子是近年来国外学者密切关注的具有抗白念珠菌感染作用的细胞因子，它能促进骨髓造血祖细胞分化发育成单核巨噬细胞，并增强巨噬细胞粘附吞噬白念珠菌的能力。实验室及临床Ⅰ/Ⅱ期研究表明，巨噬细胞集落刺激因子在临床抗白念珠菌感染方面具有良好的应用前景。白念珠菌是念珠菌属中一种最常见的条件致病真菌，在正常机体内一般不易致病，但对免疫功能低下或严重衰弱的个体，则是致病力强、能造成危及生命感染的重要致病菌，且一般的抗真菌药物对重型感染者难于控制。巨噬细胞集落

2、刺激因子（M-CSF)能促进骨髓造血祖细胞向单核巨噬细胞的分化发育.freeloto3研究了体外无血清介质中，通过直接接触，预先经激活的具有非特异免疫功能的小鼠腹腔巨噬细胞能有效杀死Y相白念珠菌和不能被吞噬的H相白念珠菌。其研究第1次明确指出巨噬细胞杀H相白念珠菌的重要作用。所以，巨噬细胞主要通过两方面发挥抗真菌作用：一是吞噬作用，并通过吞噬后与胞浆内吞噬小体融合而杀死酵母相真菌；二是粘附及细胞毒作用，不能被吞噬的较大真菌细胞或菌丝在巨噬细胞释放至其周围的细胞毒素作用下被消灭。M-CSF在机体抗白念珠菌方面的重要作用

3、M-CSF可以调节机体抗白念珠菌免疫应答过程中多种细胞因子的释放、效应细胞的产生、及感染处效应细胞的功能，不但激活巨噬细胞，还调节抗原特异性的免疫应答4。小鼠在念珠菌感染后短期内就可查到其肝、肾、脑、肺中M-CSF水平的提高，并持续较长时间。自体骨髓移植的患者感染白念珠菌后，随着真菌血症病情的进展，血清M-SCF水平显著提高5。应答早期生成的白介素-1（IL-1）造成多种包括各类集落刺激因子在内的细胞因子的释放，而其中的M-CSF又可诱导单核巨噬细胞产生前列腺素、IL-1、IL-6、IL-8、粒细胞集落刺激因子（G-

4、CSF）、粒-巨细胞集落刺激因子（GM-CSF）、干扰素-α/β（IFNα/β）、TNF等因子及超氧化物、一氧化氮等6-8。这些细胞因子及超氧化物又可参与调节整个免疫过程并增强效应细胞对白念珠菌的杀伤力9，10。M-CSF促进造血祖细胞向单核巨噬细胞的分化增殖，从而导致外周血单核细胞计数明显提高，同时有中性粒细胞数量的增加。效应细胞数量的增加可增强机体抗白念珠菌感染的能力。M-CSF还对巨噬细胞成熟后功能产生影响。M-CSF使巨噬细胞表面甘露糖受体表达增多，而Y相及H相白念珠菌表面抗原决定簇绝大部分是由甘露糖蛋白组成

5、的11，此受体的增多可促进巨噬细胞对Y相白念珠菌的粘附吞噬作用。研究还表明，这种促进作用仅对刚从单核细胞增殖分化而来的巨噬细胞有效，对已不再增殖并有固定数量甘露糖受体的巨噬细胞则无此作用。前一类巨噬细胞中至少有20%的细胞可经IL-1及IFNα/β。关于M-CSF对巨噬细胞的促进杀菌作用是否依赖于IFNα/β的调节，还需进一步的研究。由此得知，M-CSF是机体抗白念珠菌免疫应答过程中一种重要的调节物，可以促进效应细胞的增殖、分化与功能，为其应用于抗白念珠菌感染提供了有力的理论依据。对免疫功能低下的个体，M-CSF的抗

6、真菌治疗价值更高。M-CSF应用于抗白念珠菌感染的实验室研究进展Cenci等12用大剂量M-CSF做预防性注射，观察小鼠对白念珠菌毒力株CA-6的抵抗力，发现M-CSF的使用显著增强了受感染小鼠抗菌能力，平均存活时间延长，肾菌落计数明显减少。Vitt等13建立大鼠急慢性白念珠菌感染模型，以单独应用氟康唑治疗急慢性感染模型作为对照，以重组人巨噬细胞集落刺激因子（rhM-CSF)配合使用氟康唑进行治疗作为实验组。急性感染模型中，实验组大鼠尾静脉注入4倍LD50量白念珠菌芽生孢子，皮下注射rhM-CSF连续10日并配合一次

7、性皮下注射氟康唑0.3mg/kg（低于氟康唑单独应用时的治疗浓度），结果平均存活时间从对照组的5日提高实验组至30日，存活率从32%提高到88%。单独应用rhM-CSF在急性感染模型治疗中失败，原因可能在于白念珠菌毒力过强，rhM-CSF激活的巨噬细胞保护机制尚未来得及发挥作用而致。在慢性感染模型中，实验组和对照组均先用氟康唑控制急性感染而造成慢性感染状态，实验组再行rhM-CSF连续10日量治疗，结果发现感染后15日及30日大鼠肾白念珠菌菌落形成单位约为对照组的十分之一。对慢性感染状态的研究更类似临床实际情况。实验

8、中还发现，rhM-CSF应用时须用较大剂量，且在机体存在受感染器官的条件下才有保护作用。在预防性应用时，高剂量rhM-CSF疗效不佳，可能是因为其非特异性激活机体防御系统，导致巨噬细胞功能受抑或产生抑制性细胞因子如IL-4、IL-1014。而低剂量rhM-CSF却显示有一定疗效。关于rhM-CSF预防性应用的疗效问题还需进一步研究。M-CSF治