肿瘤化疗中多药耐药性研究综述

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1、肿瘤化疗中多药耐药性研究综述　　【指示性摘要】在我国，多数肿瘤患者就诊时已处于临床中晚期，丧失手术机会。化疗在恶性肿瘤的治疗过程中具有不可替代的作用。然而，肿瘤细胞多药耐药是阻碍肿瘤治疗成功的主要原因之一，是导致肿瘤治疗困难和复发的重要因素，临床上，由于肿瘤细胞逐渐丧失对化疗药物的敏感性常常导致化疗失败，使患者预后较差。本文就肿瘤多药耐药机制做一综述。　　　　【关键词】肿瘤；多药耐药；机制。　　　　恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的全球性问题，在我国，肿瘤引起的死亡占全部死因的1/4[1],肿瘤患者的治疗方案常伴术后个体化的联合化疗，然

2、而，肿瘤化疗效果往往不佳，主要是由于化疗过程中易对化疗药物产生多药耐药（multipledrugresistance,MDR）所致。MDR是指肿瘤细胞对一种化疗产生耐药的同时，对其他从未接触过的、结构和作用机制完全不同的抗肿瘤药物也产生抗药性的现象。MDR的形成使得肿瘤患者产生化学抵抗并导致预后较差。相关的评价标准包括：耐药倍数检测、耐药标志物检测和耐药机制检测。　　　　1转运蛋白高表达MDR发生的机制有很多种，其中，细胞膜、核膜上存在的蛋白转运机制是最主要的机制，这类蛋白能借助ATP水解释放能量将化疗药物泵出细胞外，使肿瘤细胞产生M

3、DR.目前研究较多的与MDR有关的蛋白有P-糖蛋白（P-gp）/ABCB1、多药耐药相关蛋白1（MRP1）/ABCC1、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）/ABCG2等，这些射流泵在多种肿瘤多药耐药中发挥关键作用。此外还有肺耐药蛋白（lungresistancepro-tein,LRP）,它以囊泡的方式将药物及有害毒物包裹，阻断药物与细胞核作用靶点结合，从而介导肿瘤细胞产生MDR[2].研究发现，人神经胶质瘤细胞株SGH-44的耐药性产生主要与MDR1、COX、PKC的上调有关[3].MDR表达增加可导致细胞内化疗药物蓄积，降低药物敏感性[4

4、,5].还有研究显示，Eca109/ADM细胞株中的ABCG2基因的表达量明显高于Eca109细胞株，且其药物外排能力也较后者强[6].姜黄素对肝癌耐药细胞株Bel7402/5-FU的耐药性有逆转作用，主要机制是经姜黄素处理后的耐药细胞株耐药蛋白MRP1、LRP的表达明显降低[7].　　　　2酶系统活跃2.1拓扑异构酶Ⅱ拓扑异构酶Ⅱ（TopoisomeraseⅡ，TopoⅡ）在正常生物细胞，主要负责催化DNA双链断开与结合，而在肿瘤细胞中，它的含量远远高于正常细胞，是恶性肿瘤无限增殖的机制之一。TopoⅡ还参与合成具有外排功能的膜蛋白

5、，使化疗药物靶点治疗失败，最终产生耐药性。通过抑制TopoⅡ活性可降低耐药株化学抵抗，从而介导人肿瘤细胞凋亡[8,9].ZhaoDR的形成。　　　　2.2谷胱甘肽转移酶谷胱甘肽转移酶（glutathioneS-transferase,GST）是一种二聚体酶，参与细胞抗损伤、抗癌变等过程。GST可通过直接与药物结合、增加药物排泄以及清除某些药物产生的自由基以减轻其对细胞的损伤、阻断脂质过氧化等途径，降低药物毒性。研究发现，GST-π和polβ基因表达上调后，食管癌细胞对顺铂的化疗敏感性降低[11].YuP等[12]在研究

6、多药耐药相关蛋白在胃癌术后个体化化疗的作用时，将TopoⅡ、MDR和GST视为影响药物抵抗与不良预后的危险因素，发现三者的阳性率可能与胃癌细胞的化疗耐药有关，并使患者的3、5年生存率分别降低（3年生存率：高危组62.1%,低危组81.2%;5年生存率：高危组44.8%,低危组71.9%）通过降低细胞内谷胱甘肽含量和GST活性，3β乙酰委陵菜酸（3ATA）可提高耐药细胞株GLC4/ADR的化疗敏感性，逆转其耐药性[13].　　　　2.3环氧合酶2环氧合酶（cyclooxygenase,COX）是前列腺素合成的限速酶，在肿瘤的发

7、生发展以及耐药中发挥着不可忽视的作用。COX-2可通过促进MDR1表达、增强Bcl-2通路、激活葡萄糖神经酰胺合成酶（glucosylceramidesynthase,GCS）等途径抑制细胞凋亡，使细胞发挥耐药作用。COX-2还可通过增强PI3K和KT的磷酸化途径促进肿瘤细胞增殖[14].还可通过血管生成机制促进肿瘤细胞浸润转移。研究发现，老年胃癌患者更易对化疗药物不敏感，这些胃癌细胞中的COX-2阳性率往往高于正常癌细胞，并且其表达程度与GST、P-gp呈显着正相关性[15],且通过siRNA沉默COX-2基因后，耐药细胞株对化疗药

8、的敏感性增强[16],其机制与抑制MDR1基因活性和P-gp表达有关。　　　　2.4蛋白激酶C蛋白激酶C（proteinkinaseC,PKC）参与多种细胞信号转导，在肿瘤MDR中，PKC的活化能增加MDR1基因表达，而