肿瘤化疗多药耐药研究新进展

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1、肿瘤化疗多药耐药研究新进展【摘要】　　肿瘤化疗失败的主要原因是多药耐药(MDR)的产生。肿瘤多药耐药的机制十分广泛，其中以ATP结合盒式结构超家族成员研究较多。文章重点综述目前研究较多的多药耐药机制，并对肿瘤耐药逆转进展作简要介绍。【关键词】肿瘤　多药耐药　药物疗法.L.编辑。　　esearchProgressofMultidrugResistancetoCancerChemotherapyAbstract：Multidrugresistance(MDR)ofcancercellsisamajorcau

2、seoffailureinchemotherapy.Themechanismofmultidrugresistanceisvary,uchattentions;chemotherapy;multidrugresistance多药耐药（multidrugresistance，MDR）指肿瘤对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时,对其他许多结构各异、作用机制不同的抗肿瘤药物亦产生交叉耐药现象。易使肿瘤细胞产生多药耐药的药物多为天然的分子量较大的亲脂性药物，如蒽环类、长春花碱类、鬼臼类、紫杉烷类等。近年来多药耐药的研

3、究有很多突破，有一些多药耐药逆转药物已经在临床试验中显示了良好的应用前景。1膜药物排流泵或类似物对药物的主动排出1.1P糖蛋白P糖蛋白(P-glycoprotEin,P-gp)是耐药相关机制研究最早最深入的机制之一。它于1976年首先在对秋水仙碱耐药的中国仓鼠卵巢癌细胞上分离出来，是分子量约为170kD的磷酸糖蛋白,故又称为p170。其编码的基因可分为mdr1和mdr2两种,前者位于染色体7q21.1,可引起MDR,后者作用尚不明确,可能与MDR无关。P-gp是ATP结合盒式结构超家族成员，含1280个

4、氨基酸,具有ATP依赖性的药物外排泵功能，能将药物泵出细胞膜外而降低胞内药物浓度。它由两个同源性片段组成，每一片段又含有6个跨膜区和1个ATP结合区，ATP结合区是P-gp外排功能所必须的，第1片段的第1个胞外肽链环上有3个糖基化位点，它们与P-gp的外排活性无关[1]。P-gp在许多具有分泌、排泄功能的正常组织上均有较高的表达。细胞耐药既是正常细胞维持自身稳定的防御机制之一，也是引起肿瘤化疗失败及肿瘤复发的主要原因。P-gp是具有广泛特异性的膜转运体，可以作用于不同结构的药物如长春花碱类、蒽环类抗生素

5、、紫杉烷类、鬼臼乙叉甙、丝裂霉素C等[2]。P-gp的表达与肿瘤的耐药及预后密切相关，TadaY等[3]认为，膀胱癌患者MDR表达与阿霉素耐药明显相关，且化疗后残留肿瘤的MDR表达比未经治疗的肿瘤高5.7倍。而晚期鼻咽癌患者mdr1阳性者，则预示全身化疗后总生存率较低[4]。在体内，肿瘤细胞耐药性可以以sup67Ga/sup68Ga标记的分子影像作为P-gp转运功能的非侵入性评价[5]。针对P-gp的耐药机制，可以通过抑制P-gp的表达和功能逆转其引起的耐药。RittierodtM等[6]采用针对P-g

6、pmRNA的反义寡(脱氧)核苷酸成功抑制了P-gp的表达，同时提高了恶性胶质瘤细胞系U-87MG细胞内阿霉素的浓度。粉防己碱是一种体内和体外均有效的MDR介导的耐药的逆转剂，它可以通过与P-gp结合而提高细胞内长春新碱的聚集，在0.625μmol/L的低浓度下就可以逆转对长春新碱耐药的KBv200细胞MDR达7.6倍，但并不影响对药物敏感的KB细胞株的药物敏感性[2]。新一代MDR逆转剂包括:粉防己碱（tetrandrine）[2]、LY335979、GF120918、R101933、OC1442093

7、及XR9576[7]等，新一代MDR逆转剂的突出特点是不改变化疗药物的药代动力学和毒副作用。1.2多药耐药相关蛋白多药耐药相关蛋白(mutidrugresistanceprotEIn,MRP)是1992年由ColeSP等在对阿霉素耐药的人小细胞肺癌细胞系H69AR中发现的另一种转运蛋白，MRP编码的mRNA约7.8～8.2kb，位于染色体16p13.1。MRP家族有9个成员，研究较多的是MRP1,其产物为约190ku的膜结合糖蛋白,是一种有机阴离子运载体,几乎存在于所有组织中，与P-gp的结构和功能类似

8、，也是利用ATP能量将药物转运至细胞外，属于ABC超家族成员[7]。MRP1介导的药物外排与谷胱甘肽（glutathione，GSH）有关,GSH可调节MRP1介导的药物转运,MRP1可能是通过促进药物与谷胱甘肽的结合物的外排而致多药耐药。AkanI等证明N-乙酰半胱氨酸可以增加人类胚肾细胞(HEK293)及其转染全长MRP1的293MRP细胞两者对MRP介导的长春新碱的耐药性，而DL-Buthionine(S，R)-sulfoximine