胃癌化疗多药耐药研究进展

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1、胃癌化疗多药耐药研究进展上海交通大学附属第六人民医院消化科陈金联胃癌是我国常见的恶性肿瘤，且中晚期癌(进展期癌)占很大的比例。化疗是其治疗的重要手段之一。由于肿瘤细胞的耐药性，化疗疗效常欠理想。20世纪60年代末，Biedler和Riehm在中国仓鼠肺细胞上成功地筛选出对放线菌素D耐药的细胞株，这种细胞株对结构与作用机制不同的多种药物，如长春新碱、柔红霉素和丝裂霉素等产生耐药性，此种现象称多药耐药性(multidrugresistance,MDR)。MDR包括原发性或继发性耐药。原发性耐药指化疗开始时已经存在，继发性耐药指在化疗过程中产生的耐药性。MDR

2、是导致肿瘤化疗失败的原因之一，目前较为明确的机制包括：①多药耐药基因mdr1及其编码的P-糖蛋白(P-glycoprotein,Pgp)过度表达；②多药耐药相关蛋白（MDR-relatedprotein,MRP）基因及其家族MRP2~6的过度表达；③肺耐药相关蛋白(lungresistance-relatedprotein,LRP)的过度表达；④谷胱甘肽S转移酶(GST)的活性增加，⑤DNA拓扑异构酶Ⅱ(topoisomeraseⅡ,ToPoⅡ)量和质的改变。Pgp、MRP和LRP同属细胞膜ATP结合蛋白大家族(ATP-bindingcassettesu

3、perfamily)的成员，是导致肿瘤细胞多药耐药的重要原因。目前已发现该基因家族有五十多个成员。一、胃癌的化疗(一)胃癌化疗药物常用药物有5-氟尿嘧啶（5-FU）、丝裂霉素、阿霉素、表阿霉素、顺铂（Cisplatin,CDDP）和卡铂等，其化疗疗效约20%。Paclitaxel（taxol）是从太平洋红豆杉树皮分离出来，阻碍形成微小管的主要蛋白质tubulin而发挥抗癌作用；taxotere系从欧洲红杉叶来源的半合成taxol类似物，已用于胃癌联合化疗中。喜树碱（camptothein,CPT）为中国喜树碱提出的植物生物碱，系拓扑异构酶(topoiso

4、merase)Ⅰ型阻断剂。其衍生物CPT-11在临床Ⅱ期试验中，对进展期胃癌有效率约20%。(二)联合化疗胃癌化疗常用的是5-FU、FT-207、UFT、氟铁龙（furtulon,5’DFUR）等氟尿嘧啶类与丝裂霉素、顺铂、卡铂、阿霉素和表阿霉素（epirubicin,THP）等1~2种药物联合应用。CPT-11与CDDP有协同作用，临床二期试验中，疗程的第1天用CDDP80mg/m2,第1天和第15天用CPT-1170mg/m2,每4周重复，50%存活期为10个月。EAP（Etoposide+Adriamycin+CDDP）是强力化疗，主要适用于身体状

5、况及一般情况较好的病人，因其副作用较大。(三)新辅助化疗胃癌确诊时多数已属晚期，单纯根治术5年生存率仅为40%左右，即使采用扩大根治术亦未能显著提高术后生存率。因为肿瘤存在亚临床转移，即使肿瘤在早期阶段亦可出现亚临床转移，单纯手术切除难以清除微小亚临床转移灶，因而导致术后转移、复发，近年对胃癌患者应用围手术期辅助化疗，包括术前辅助化疗，又称新辅助化疗。胃癌术前辅助化疗，对于不能手术的胃癌有效，而且对手术后有肝转移和淋巴结转移者有作用。它能延长患者的生存期。此外，胃癌术前化疗可使胃癌TNM分期减低的作用，如原有肝转移的第Ⅳ期不能手术的胃癌患者，术前化疗后可

6、能使手术成为可能。常用的药物为5-FU、CDDP、阿霉素、表阿霉素、丝裂霉素、拓扑异物酶抑制剂，CPT-11及VP-16、MTX、Taxol、Taxotere等。一般主张联合应用化疗药物。二、胃癌多药耐药机制(一)ATP结合蛋白与胃癌耐药（1）Pgp、MRP和LRP的基因定位及其蛋白结构Juliano和Ling首先观察到具有MDR表型的中国仓鼠细胞株的细胞膜上，相对分子质量为170KD的糖蛋白过度表达，此糖蛋白能调节细胞渗透性，取名为P-糖蛋白（Pgp）。人Pgp家族由mdr基因家族编码，又分为PgpⅠ(Pgp)与PgpⅢ，分别由mdr1和mdr3基因编

7、码。一般Pgp过度表达与MDR有关。人类mdr1基因由4500个碱基对组成，位于7号染色体q21上，其mRNA为4.1kb。Pgp是由1280个氨基酸构成，并组成2个同源部分，每一部分包含6个跨膜功能区和1个ATP结合点。跨膜功能区具有疏水性，ATP结合点则为药物的泵出提供能量。如果2个ATP结合点的任何一个失活，则导致细胞的MDR功能丧失。Pgp和己知的许多转运蛋白，如溶血素B、白细胞毒素等的结构和功能相似。抗癌药物通过被动扩散到细胞内，然后与细胞膜糖白结合依靠ATP水解供能而主动泵出细胞外，从而导致肿瘤细胞多种耐药性。1992年，Cole等在两种非P

8、gpMDR细胞株上首先发现一种膜转运蛋白基因过度表达并命名为mrp，其编码蛋白质