erbb2与肿瘤细胞多药耐药性

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1、ErbB2与肿瘤细胞多药耐药性【摘要】目前大多数肿瘤治疗失败的原因与肿瘤耐药性的产生相关。因此，克服肿瘤耐药从而提高药物疗效一直是肿瘤研究热点。经研究发现，在人类肿瘤组织中erbB受体家族及ErbB2/neu基因的过度表达，而在正常组织中低表达，ErbB2过度表达的肿瘤患者可能对烷化剂耐药。众多的发现提示，ErbB2的表达很可能与肿瘤的发生以及耐药性相关。【关键词】ErbB2；肿瘤；耐药性Abstract：Mostfailtreatmenttowardstumorareduetotumormulti-drugresistance.Therefore,nowadaysresearchers

2、arefocusonhowtopreventtumorcellfromdrugresistancesoastoimprovemedicineeffect.SeveralresultsindicatedthatoverexpressionoferbBreceptorfamilyandErbB2/neugenewereexhibitedintumortissuebutnothealthytissue.Tosumup,numerousdiscoveriessuggestusthattheexpressionofErbB2maybecorrelatedwithtumorgenesisandmul

3、tidrugresistance.Keywords：ErbB2;tumor;drugresistance10自从化疗药物应用于临床以来，虽对少数恶性肿瘤的治疗取得了成功，但在大多数恶性肿瘤中收效却不大，失败的一个重要原因就是肿瘤耐药性的产生。当癌细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药的同时,对其他结构和机制不同的药物也产生了耐药性,称为多药耐药性(multidrugresistance,MDR)。据美国癌症协会估计,90%以上肿瘤患者的死亡,在不同程度上受到耐药影响。因此如何克服肿瘤细胞多药耐药性,提高抗癌药疗效,进而提高肿瘤病人的生存率,已成为肿瘤治疗,中急待解决的重要课题。克服肺癌耐药的策略有

4、：①寻找能逆转MDR的药物。②选择无交叉的联合化疗方案。③体外药敏实验。④基因治疗。近年来，随着对分子生物学和基因工组学的深入研究，越来越多的治疗方案倾向于基因水平治疗。1985年，DrebinJA等发现下调过表达的癌蛋白能够使恶性肿瘤细胞转化为正常细胞［1］，这种蛋白在当时还不为人知，即ErbB2蛋白。随后的研究发现，在人类肿瘤，尤其是乳腺癌、卵巢癌和胃癌中［2～4］，这种蛋白的过表达能够受到外界抑制，这为治疗癌症带来了新的希望。1erbB受体家族及ErbB2/neu基因erbB受体家族包括erbB1,ErbB2,erbB3和erbB410（HER2,HER3和HER4）。ErbB2又

5、名ErbB2/neu，是EGFR家族成员之一，ErbB2蛋白与EGFR一样均为跨膜的酪氨酸激酶受体，含有三个功能域：一个细胞外配体结合区（1～653残基），一个亲脂性的跨膜部分（654-675残基）与一个具有酪氨酸激酶活性的胞质内区域（676～1255残基）［5］。ErbB2通过与EGFR家族中其它三位成员构成异源二聚体，而发挥生物学作用，尚未发现能与其直接结合的配体。ErbB2/neu基因又称ErbB2或ErbB2基因，是1985年确认的v-ErbB2相关的原癌基因，定位于人第17对染色体长臂21位（17q21），mRNA约4.8Kb，编码一个由1255个氨基酸残基组成、分子量为185

6、KD的跨膜糖蛋白，其产物命名为P185HER2，通常简称为p185蛋白、HER2蛋白或受体。ErbB2/neu基因最初是在乙基亚硝脲引起的大鼠神经母细胞瘤株中发现的，ErbB2/neu原癌基因在正常情况下不会引起肿瘤，相反地，还具有重要生理功能，它与其他表皮生长因子受体一起，通过复杂的信号网络调节细胞的生长和分化，在细胞进行生命活动中必不可少。后来许多学者研究证实该基因与乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、结肠癌、泌尿系肿瘤等多种恶性肿瘤的发生有密切关系。10ErbB2通常只在胎儿时期表达，成年以后只在极少数组织内低水平表达。然而在多种人类肿瘤中却过度表达，如乳腺癌（25％～30%）、卵巢癌（2

7、5％～32%、肺癌（30％～35%）、原发性肾细胞癌（30％～40%）等。过度表达的原因主要是ErbB2基因扩增（95%）或转录增多（5%）。1989年，Slamon等［6］首先报道了ErbB2扩增和乳腺癌临床预后不良的显著关系，其显著性高于雌激素、孕激素等指标，并在以后的研究中得到大量证实［7,8,10］。随后，ErbB2表达水平和乳腺癌治疗效果间的关系得到广泛研究，人们发现ErbB2高表达乳腺癌患者对他莫昔芬（tamoxifen