cyp2c19基因与药物代谢相关性研究进展

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1、CYP2C19基因与药物代谢相关性研究进展：杜红丽王靖方崔建勋凌飞魏冬青王小宁【关键词】CYP2C19；SNP；单倍型；药物代谢；个性化药物设计基因组多态性是导致药物反应多态性的重要因素。人类群体中大约存在1000万个单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）位点，相邻SNPs的等位位点倾向以整体形式遗传给后代。位于染色体某一区域的一组相关联的SNPs等位位点被称作单倍型（haplotype），大多数染色体区域只有少数几个常见的单倍型（频率>5%），但它们代表了群体中大部分的多态性，可见单倍型更能描述人类常见的遗传多态模式。在很多情况下，

2、研究焦点已经从效应SNPs（causativeSNPs）转移到效应单倍型（causativehaplotype）［1］。2002年，国际科技界启动了“国际人类基因组单倍型图计划”，即HapMap计划，以期标出人类染色体上的单倍型及这些单倍型的标签SNPs［2］。目前HapMap计划已取得了重大进展，2007年10月公布了包含超过310万个SNPs的第二代人类基因组单倍型图谱［3］，这为研究人类疾病以及研究人类对药物和环境的反应等提供了重要的生物信息。CYP2C19是一种十分重要的药物代谢酶，主要存在于肝脏微粒体内，许多内源性底物、环境污染物以及临床上大约2%的药物都由其催化代谢。研究

3、发现，CYP2C19基因多态性可影响到许多重要临床应用药物的代谢，如omeprazole、diazepam、imipramine、propranolol等，是引起个体间和种族间对同一药物表现出不同代谢能力的原因之一［4,5］。CYP2C19基因的许多功能多态位点已被鉴定，如具有等位基因CYP2C19*2［6］和CYP2C19*3［7］的CYP2C19酶对药物底物的代谢强度弱，但这2个等位基因并不能解释所有的弱代谢，在不同的群体中可解释的弱代谢比例从小于50%到大于90%［8］，推测其表型与更多的功能多态位点相关。鉴于CYP2C19的重要性，本课题组利用相关文献资料、HapMap数据库

4、生物信息资源以及本课题研究进展，分析总结了CYP2C19基因型、单倍性与药物代谢的相关性，为进一步利用单倍型进行个性化药物设计提供理论基础。1CYP2C19基因SNP与药物代谢　　人CYP2C19基因位于10号染色体上，长约90.21kb，含9个外显子和8个内含子。其mRNA序列、蛋白质序列和Contig参考序列在NCBI数据库中的登陆号分别为NM_000769.1、NP_000760.1和NT_030059.12。目前NCBIdbSNP数据库收录了该基因相关的SNP共318个，包括编码区SNP（cSNP）21个，分别位于mRNA序列的1、55、99、221、276、358、365、

5、390、431、502、636、680、681、903、990、991、1059、1228、1251、1316和1440位，其中没有引起氨基酸改变的有8个，分别为99、390、681、903、990、1059、1251和1440位；而文献已报道与酶活性、药物代谢相关的效应cSNP有：1（A→G，Met［M］→Val［V］）、358（T→C，Trp［ap计划（.hapmap.org/）利用CYP2C19基因已发现的318个SNP中的49个构建单倍型，其中有5个cSNP，分别为rs4986893、rs6413438、rs4244285、rs3758580和rs3758581，对应在mRN

6、A序列上的位置分别为636、680、681、990和991。这49个SNPs在不同的群体中出现的情况不完全相同，在非洲尼日利亚伊巴丹市的约鲁巴人三体家系（YRI）、具有北欧和西欧血统的犹他州人三体家系（CEU）、无血缘关系的汉族中国人群（CHB）+无血缘关系的日本人群（JPT）中分别出现31、33、36个。HapMap构建的CYP2C19单倍型复杂且种类繁多，难以直接与药物代谢能力联系起来。对其中的5个cSNP（636、680、681、990和991）采用PHASE软件［21］构建单倍型（表1），并根据3个效应SNP（636、680和681）推测单倍型组合与药物代谢的相关性。由表1可

7、见，H1、H2和H3是最常见的单倍型，在YRI、CEU、CHB、JPT群体中均占比95%以上；在3个效应SNP中，680位点在4类群体中均无多态，636位点只在JPT群体中出现多态且636A基因频率低至2%，因此这些群体个体的药物代谢能力基本可根据681位点基因型作初步推导。　　Nakamoto等［8］采用了由85个个体组成的欧美群体对CYP2C19基因的16个cSNP进行基因分型并构建单倍型（表2）。如果将表1的单倍型与表2的单倍型对应起来，则H1对应h