药物代谢酶cyp2a6基因的研究进展

《药物代谢酶cyp2a6基因的研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、药物代谢酶CYP2A6基因的研究进展邸晓辉，赵钢涛，许景峰【摘要】目的介绍药物代谢酶CYP2A6酶及其在临床用药决策中的应用。方法以国内外有代表性的文献为依据,阐述CYP2A6酶的主要突变形式及其基因突变对易感疾病的影响。结果人体几乎70%～80%的尼古丁被CYP2A6代谢,同时代谢黄曲酶毒素B1、烟草中的亚硝胺等致癌原。结论CYP2A6参与尼古丁、亚硝胺的代谢,其遗传多态性与个体的吸烟量及肺癌的易感性有关。【关键词】药物代谢酶；CYP2A6酶系；突变基因CYP2A6是CYP2A亚家族重要成员之一,约占整个P

2、450酶系统的5%。香豆素是CYP2A6特异性的底物，能被CYP2A6代谢为7-OH香豆素排出体外，直到现今都一直用代谢香豆素的能力将CYP2A6活性分为强代谢个体(EM)或者弱代谢个体(PM)，用来评估个体间CYP2A6活性的差异。尼古丁是另外一个被CYP2A6特异性代谢的物质，在人体几乎70%～80%的尼古丁被CYP2A6代谢为无活性的可替尼［1］。此外，CYP2A6还能代谢氯美噻唑、丙戊酸等药物。CYP2A6同时也是一个与人体健康密切相关的酶，它能将许多致癌原如黄曲酶毒素B1、烟草中大量的亚硝胺致癌原，

3、如N-亚硝基二甲胺激活为强致癌物，与肺癌罹患率显著相关。1CYP2A6的多态性及发生频率CYP2A6基因多态性是影响其活性的一个重要因素，至今发现了近30种基因突变，其野生型纯合子表示为CYP2A6*1/CYP2A6*1。CYP2A6*2是L160H的突变，是导致欧洲人群PM的主要类型，突变频率是1%～3%。CYP2A6*3是基因转位引起的变异，在西班牙人和中国人中没有发现。CYP2A6*4是基因3’非编码区域的缺失引起的变异，是导致亚洲人群PM的主要突变类型，频率高达15%～20%，中国人群PM频率高达13

4、.3%，与CYP2A6*4在亚洲人群高频率突变有一定关系。CYP2A6/7是一种基因重叠突变，这种突变类型导致了CYP2A6活性的增强，几乎是CYP2A6野生型纯合子活性的两倍，呈现明显的基因剂量效应关系。除此之外，在不同的人群中其他的突变类型陆续被发现，如CYP2A6*5(G479V)、CYP2A6*6(R128Q)、CYP2A6*7(I471T)、CYP2A6*8(R485L)、CYP2A6*10(*7*8的联合突变)等，一般都是引起CYP2A6活性的降低，但是突变频率一般比较低，对于个体CYP2A6活性

5、的影响意义不是很大［2］。CYP2A6*7(Ile471Thr)和CYP2A6*8(Arg485Leu)在亚洲人群有较高的发生率，日本人群中CYP2A6*7、CYP2A6*8和CYP2A6*10的突变率分别为6.5%、2.2%和1.1%，CYP2A6*4C杂合子和野生型CYP2A6*1A在日本人群中具有很高的发生率。而韩国人为3.6%、1.4%和0.5%，CYP2A6*1×2(重复基因)仅在1名韩国人中发现(0.5%)。CYP2A6*12是内含子上CYP2A6和CYP2A7基因之间产生不等交换，导致CYP2A

6、7的5’调控区和外显子1，2和CYP2A6的外显子3～9错配，与CYP2A6*1相比产生10个氨基酸替换。通过香豆素表型鉴定可以发现CYP2A6*12的体内活性减低。在哺乳动物表达时，突变型的代谢只相当于野生型的60%。该基因在西班牙人中的发生率为2.2%，而中国人中则没有［1，3］。2CYP2A6的多态性与底物代谢CYP2A6是尼古丁的主要代谢酶，其活性变化与吸烟的行为有密切的关系。EM比PM代谢尼古丁的能力强，对于烟瘾者来说，一般EM个体比PM个体要吸较多的烟才能维持机体对尼古丁水平的需求。对于吸烟人群来

7、说，能够使CYP2A6活性降低是非常有益的。一是CYP2A6基因变异降低了健康人群成为烟瘾者的概率；二是CYP2A6基因变异能减少吸烟的数量，烟草吸入量的减少同时降低了致癌原的吸入；三是CYP2A6基因变异减少了致癌原的激活。另外，运用有效的抑制剂如甲氧补骨脂素，抑制CYP2A6的活性，可明显减少患者的吸烟量。在替代疗法中，同时给予烟瘾患者服用CYP2A6的抑制剂甲氧补骨脂素或者反式苯丙胺，可明显减少口服尼古丁的数量，降低尼古丁导致的药物不良反应，有助于戒断治疗的进行［4］。人体内80%的尼古丁经CYP2A6

8、代谢为失活的可替宁(cotinine)，CYP2A6*2、CYP2A6*4基因缺陷型个体比野生型纯合子个体的吸烟量明显要少。T1412C纯合子或杂合子及CYP2A6*4的缺陷基因可能会产生尼古丁的弱代谢者，而香豆素则不会。尽管多数CYP2A6*4杂合子不表现明显的代谢变化，但是CYP2A6*1B/CYP2A6*4个体对尼古丁的代谢还是有所降低。CYP2A6*1×2(重复基因)仅在1名韩国人中发现(0