药物代谢酶CYP1家族相关基因的研究进展

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1、药物代谢酶CYP1家族相关基因的研究进展【摘要】目的介绍药物代谢酶CYP1酶系及其在临床用药决策中的应用。方法以国内外有代表性的文献为依据,阐述CYP1酶系的主要突变形式及其基因突变对易感疾病的影响。结果CYP1A可活化苯并芘等多环芳烃化合物，突变型CYP1A1基因的个体患肺癌的危险性是其他基因型的倍。CYP1A催化代谢芳香胺、杂环胺及一些含卤化烃的化合物，催化前致癌物和前致突变物如黄曲霉素B1、丙烯酰亚硝胺和芳香烃类等的活化。结论CYP1A1参与致癌物苯并芘的代谢,其遗传多态性与个体对肺癌、胃癌、食管癌的易感性有关；CYP1A2在快乙酰化代谢的人群中，高活性的C

2、YP1A2患结肠癌的概率增加。【关键词】药物代谢酶CYP1酶系突变基因药物的代谢酶最主要的是细胞色素P450酶系，约40%～50%的药物降解需要它的参与,其活性决定了药物在体内的半衰期和血药浓度。CYP1主要由CYP1A1、CYP1A和CYP1B1组成［1］。CYP1A1是一种肝外酶，广泛分布于肺、肾、胃肠道、皮肤、喉、胎盘、淋巴细胞及脑等肝外组织,在外源物代谢中CYP1A1占%,参与烃类致癌物的代谢,多环芳烃是环境化学致癌物的主要组成物质,通过呼吸或饮食进入体内,经CYP1A1代谢为活性中间物而致癌,主要致癌靶器官为肺和皮肤［1，2］。1CYP1A1CYP1A1

3、占肝脏P450的比例不到1%但参与%的药物代谢，CYP1A2为主要的存在形式，占肝脏P450的13%,参与8%药物的第1相氧化代谢作用；CYP1B1是人类第三种CYP1酶，属于一个独立的亚家族，在几种组织中以极低的水平存在，在内源性雌激素的4-羟化代谢中起重要的作用［3］。CYP1A1的主要突变形式及其与代谢表型间的对应关系CYP1A1基因多态性目前已知有4种基因多态性,常见的突变等位基因为m1、m2、m3和m4。m1是MspI多态性，MspI多态有三种基因型:野生型纯合子、杂合型和突变纯合型型。经限制性内切酶MspI酶切后,可明确MspI多态性类型。m2是Ile

4、/Val多态性，又称为Exon多态性。它也有三种基因型:野生型,杂合型及突变纯合型三种形式。m与m1位点突变高度关联。m3是AA多态性，AA多态性的改变是美籍非洲人和非洲人所特有。m4是位于Ile/Val多态性位点上的碱基,导致CYP1A1酶蛋白的苏氨酸被天冬酰胺替换的突变。参与烃类致癌物的代谢CYP1A1可活化苯并芘等多环芳烃化合物，苯并芘是一种具有强致癌性的多环芳烃类化合物，需经CYP1A1活化后方能致癌。研究表明苯并芘首先被CYP1A1环氧化，经环氧化物水解酶水解后形成二羟基化合物，经CYP1A1再一次环氧化形成致癌物—二醇环氧化物，具有显著的致癌和诱变作用

5、。带突变型CYP1A1基因的个体患肺癌的危险性是其他基因型的倍，且吸烟量增加患肺癌的危险性也增加。我国的肺癌病人中携带突变性CYP1A1和CYP2E1基因型的人都明显高于对照组。携带突变型CYP1A1基因的吸烟者比非突变型的吸烟者患肺癌的危险度高倍。在食管癌病人中携带突变基因CYP1A1的人数明显高于对照组，CYP1A1的突变可能是食管癌发生的重要易感性之一［4，5］。主要的诱导剂和抑制剂抑制剂目前已发现的CYP1A1的抑制剂非常多。如蔬菜中的黄酮和黄酮醇特定地抑制CYP1A1，并随后抑制来自食物的致癌物质的突变性。α-萘黄酮、1-乙炔基芘、玫瑰树碱也是CYP1A

6、1的抑制剂［1，3］。从食物中摄取足够量的维生素A可能抑制由吸烟、药物如奥美拉唑和羊毛二烯及环境污染物如二氧己诱导的CYP1A1活性。其他还有许多药物也是CYP1A1的抑制剂，如全身麻醉剂普鲁泊福，抗真菌药酮康唑。烟碱受体拮抗剂梅坎米胺阻断烟碱引起的痉挛并在CYP1A1活性和蛋白水平抑制烟碱诱导的CYP1A1，但独立时它又是该酶的诱导剂。用作肿瘤化学预防剂的吡噻硫酮也能抑制3-甲基胆蒽诱导的GYP1A1基因表达［1，3］。诱导剂［1，10］CYP1A1表达的诱导机制属于芳香烃受体介导型，可被多环芳烃诱导，并可催化一系列的多环芳烃化合物生成活性代谢产物。芳烃化合物，

7、如致癌物二口恶英、3-MC、BAP和二甲基苯并蒽等，通过与细胞质芳香受体的结合对CYP1A1产生诱导作用。许多环境致癌物都是CYP1A1的诱导剂，其中2,3,7,8-四氯二苯-二口恶英是最典型的CYP1A1诱导剂，也是普遍存在的污染物质和致癌作用的促进剂。TCDD以剂量和时间依赖的方式诱导7-乙氧基试卤灵O-脱乙基酶活性和CYP1A1表达。在激素-非依赖性的前列腺癌细胞系中，TCDD可诱导CYP1A1和CYP1B1，因此在晚期前列腺癌患者用药时应考虑到CYP的诱导，这可能导致经这些CYP同工酶代谢的药物消除速率增加。在肺的样本中都存在CYP1A1的转录，并且可被最

8、典型的诱导