药物代谢酶基因多态性对药物作用的影响

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1、药物代谢酶基因多态性对药物作用的影响【摘要】药物代谢酶基因多态性对药物作用的影响是现在药物研究的热点和难点问题。药物代谢酶包括参与Ⅰ相代谢的细胞色素氧化酶CYP450超家族（CYP1A1/2、1B1、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4/5/7）、乙醛脱氢酶（ALDH）、乙醇脱氢酶（ADH）、二氧嘧啶脱氢酶（DPD）等和参与Ⅱ相代谢的N-乙酰基转移酶（NAT1/2）、尿苷三磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）、硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）等。其中细胞色素氧化酶P450是一组结构和功能相关的超家庭基因编码的

2、同工酶，参与大多数内源性物质（如脂肪酸、维生素、胆酸）的代谢，外源性物质（如药物）的解毒，前致癌物质（如芳香类物质）的激活，这些酶在药物代谢中发挥重要的作用。而他们的多态性是造成药物作用不同的关键。【关键词】药物酶基因多态性人群个体间对药物的反应，毒性和治疗效应存在很大的差异，产生这种个体差异的原因有很多，如疾病的病理和严重程度、药物的相互作用、年龄、性别、营养状况、器官功能、合并症等，但遗传因素，即药物代谢酶、转运体和药物作用靶点（如受体）的遗传多态性也是一个重要的影响因素。下面主要介绍药物代谢酶基因多态性对药物作用的影响药物

3、。药物作为外源性的活性物质，机体首先要将其灭活，同时还要促其自体消除。体内的药物主要在肝脏经生物转化失去药理活性（少数被活化），变为极性高的水溶性代谢产物进一步被排出体外。而药物的生物转化则有赖于药物代谢酶的催化。1药物代谢酶药物代谢酶包括参与Ⅰ相代谢的细胞色素氧化酶CYP450超家庭（CYP1A1/2、1B1、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4/5/7）、乙醛脱氢酶（ALDH）、乙醇脱氢酶（ADH）、二氢嘧啶脱氢酶（DPD）等和参与Ⅱ相代谢的N-乙酰基转移酶（NAT1/2）、尿苷三磷酸葡萄糖醛酸基

4、转移酶（UGT）、硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）等。其中细胞色素氧化酶P450是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶，参与大多数内源性物质（如脂肪酸、维生素、胆酸）的代谢，外源性物质（如药物）的解毒，前致癌物质（如芳香类物质）的激活，在药物代谢中发挥重要的作用。许多药物代谢酶的遗传多态性具有显著的功能意义，导致人群对其底物的代谢出现显著的个体差异〔1〕（表1）。表1重要的CYP450酶的代谢底物药物代谢酶的遗传多态性可导致作为其底物的药理学作用增强或延长；发生药物不良反应或不良反应加重；不能使前药代谢生成活性产物而产生药理作

5、用、药物有效剂量降低；药物经由其他代谢途径的代谢率代偿性提高；药物相互作用增强。2CYP2C9基因多态性CYP2C9是CYP2C亚家族中的主要成员，占肝微粒体P450总量的20%。该酶催化约12%的临床常用药物，其在临床药物代谢中的重要性越来越受到重视。近年来研究资料表明，CYP2C9基因在人群中存在遗传多态性。CYP2C9的三种等位基因为：CYP2C9*1（Arg144/Ile359）、CYP2C9*2（Cys144/Ile359）和CYP2C9*3（Arg144/Leu359）。后两者均因单一氨基酸的替换而改变酶代谢底物的活

6、性。CYP2C9*2为第3外显子C416T，CYP2C9*3为第7外显子A1061T，从而改变酶对底物的特异性和催化活性。按基因型计算，CYP2C9*1，CYP2C9*2和CYP2C9*3在白种人中的发生频率分别为70%、22%和8%，而在东方人中频率则为92%、0%和8%。中国人中CYP2C9*1，CYP2C9*2和CYP2C9*3的发生频率分别为95%～97%、0%和3%～5%〔2〕。临床意义：虽然CYP2C9的突变发生率低，但因其导致临床用药不良反应严重，值得高度重视。下面分别列举不同基因型的CYP2C9对其主要底物代谢的

7、影响及临床应用时的注意事项。氯沙坦是一种常用的抗高血压药物，它主要由CYP2C9代谢，生成具有活性的代谢产物E-3174。Yasar等〔3〕学者研究了CYP2C9基因型在瑞典健康志愿者中对氯沙坦及其活性代谢产物E-3174药代动力学的影响，发现在单剂量口服50mg的氯沙坦后，CYP2C9*3突变显著影响氯沙坦向E-3174的代谢，导致代谢率显著降低。在药效上，研究者发现〔4〕CYP2C9的基因型与氯沙坦的降压效果密切相关。口服单剂量氯沙坦后1～6h，CYP2C9*1/*1组收缩压和舒张压降低的效果要优于CYP2C9*1/*3组，

8、但12h后氯沙坦对收缩压的降低作用和6h后对舒张压的降压作用则是CYP2C9*1/*3组优于CYP2C9*1/*1组。氯沙坦及其活性代谢产物E-3174的药代学参数在CYP2C9*1/*1个体组和CYP2C9*1/*3个体组之间存在明显的差异，并且这种药代动力学