多巴胺部分激动剂对不同受体的影响与抗精神病药物研发

《多巴胺部分激动剂对不同受体的影响与抗精神病药物研发》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在应用文档-天天文库。

1、多巴胺部分激动剂对不同受体的影响与抗精神病药物研发美国惠氏公司与Solvay联合开发的第三代抗精神病新药，多巴胺部分激动剂（bifeprunox），以其独特的受体特性而发挥抗精神病效应，已受到临床医生的关注，这或许是近几年来精神科药物治疗领域里发生的一件大事，可能会改变临床治疗的前景。尽管该药被美国食品与药物管理局（FDA）在2007年底由于部分临床不良反应的数据需要核实，尚未获批准，这只是早晚的事情。对该药物独特的药理特性的了解，有助于医生判断精神科药物今后的研发方向。　　1Bifeprunox的部分药理代谢资料　　1.1药物及其名称　　药物名称：Bifepruno

2、xmesilate,DU127090；化学名称：7［4(Biphenyl3ylmethyl)piperazin1yl］benzoxazol2(3H)onemethanesulfonate；结构式：分子式：C24H23N3O2.CH4O3S。　　1.2目前的研发状态　　三期临床试验。研发厂商：Solvay(Originator),Lundbeck(Licensee),P积聚抑制程度和这种在克隆CHO细胞链式表达人类多巴胺D(2L)和D（2S）受体高密度或低密度中由多巴胺诱导的抑制反转程度。在高受体密度的细胞中，除了ACR16外，所有的抗精神

3、病药物都具有突出的受体激动特性。然而，在低受体密度的细胞中，这些药物又都显示出显著的最低影响力度。Bifeprunox的内在特性在对多巴胺的激动性影响方面要比阿立哌唑强许多，但拮抗性质却又较阿立哌唑弱。该药对D2受体的双重作用表明了其在精神分裂症阳、阴性症状群治疗上的有效性，同时药源性的帕金森综合症以及高催乳素血症的发生率都较低。这种双重作用（较强的激动和较弱的拮抗性质）从理论上讲，可解释临床上治疗患者阳性症状效果欠理想的结果［2］。　　　　NeanTancredi等［3］（2007）研究发现，新一代抗精神病药物对D3受体的影响是不相同的。在CHO细胞链人类多巴胺D

4、3受体稳定表达中，传统抗精神病药物和非典型抗精神病药物（APDs）对细胞外磷酸化信号调节酶1/2（ERK1/2）和G蛋白活性检测的差异比较，主要是针对这些药物的靶受体进行的，如多巴胺D2受体和5HT1A受体。针对多巴胺D3受体激动剂，如喹洛雷（一种多巴胺受体激动剂），就对ERK1/2磷酸化的刺激有效。多巴胺D3受体向心配对体BP897和抗帕金森药沙立佐坦（sarizotan）对ERK1/2部分激动反应在没有发挥针对GTP微克S的激动性捆绑反应时，就提示了在MAP激活酶水平的信号扩增效益。在抑制针对GTP微克S捆绑的激动刺激和ERK1/2磷酸化反应过程中，抗精神病药

5、物的这种能力是不尽相同的，但是，所有典型和非典型抗精神病药物在对多巴胺D3受体的拮抗能力测试中（N去甲基氯氮平除外），氯氮平的活性代谢产物，对多巴胺D3受体中介的ERK1/2磷酸化过程有部分活性激动作用。在新一代作用于多巴胺D2/5HT1A受体的抗精神病药物中，阿立哌唑只显示出部分性的针对ERK1/2磷酸化过程的激动特性，bifeprunox的此效益最强。相对而言，在GTP微克S的捆绑试验中，阿立哌唑完全没有激动特性，bifeprunox只显示出微弱的激动特性。有关D3受体的激动特性在临床上的意义目前还不清楚。另外，Novi等［4］（2007）认为bifeprun

6、ox、阿立哌唑和丙克拉莫等针对D（2L）受体较弱的激动效应能消除D3受体的联合表达作用，或许是由于其自然的或是弱耦合作用所为，这些结果提示了抗精神病药物的作用的新模式。现有的抗精神病药物，如阿立哌唑、新药bifeprunox和去甲基氯氮平都是D2受体的部分激动剂。它们对D（2L）和D3受体的作用强度以及共同对COS7细胞群的作用结果存在差异。在D（2L）受体表达细胞群联合转换D3受体反应中，迟钝腺苷酸转化环化酶V/VI方面，可减弱了forskolin刺激的cAMP产生。而bifeprunox和丙克拉莫在联合转换D（2L）和D3受体的细胞群中的激动特性过程中则失去

7、活性。临床上有一种新型的抗帕金森病药物，S32504，其发挥作用的机理是针对D3/D2受体激动所致。新型抗精神病药物bifeprunox、阿立哌唑和去甲氯氮平由于是通过D2受体作为中介发挥抗精神病作用的，但是该药物同时又具有D3/D2受体的部分激动特性，所以两药联用时可减弱S32504的抗帕金森病疗效［5］。　　　　AssiéMB等［6］（2006）研究了传统的和新型的抗精神病药物对鼠的纹状体和嗅球区域的D2受体位置占据的状况。观察了药物在体内多巴胺D2受体的不同位置占据情况与药物的疗效间关系，研究发现在鼠纹状体和嗅球区域，给药后1h，使用［3H］奈