多巴胺部分激动剂对不同受体的影响与抗精神病药物研发

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1、多巴胺部分激动剂对不同受体的影响与抗精神病药物研发作者：周小东刘知源石建喜【关键词】抗精神病药物多巴胺部分激动剂第三代研发方向美国惠氏公司与Solvay联合开发的第三代抗精神病新药，多巴胺部分激动剂（bifeprunox），以其独特的受体特性而发挥抗精神病效应，已受到临床医生的关注，这或许是近几年来精神科药物治疗领域里发生的一件大事，可能会改变临床治疗的前景。尽管该药被美国食品与药物管理局（FDA）在2007年底由于部分临床不良反应的数据需要核实，尚未获批准，这只是早晚的事情。对该药物独特的药理特性的了解，有助于医生判断精神科药物今后

2、的研发方向。　　1Bifeprunox的部分药理代谢资料　　1.1药物及其名称　　药物名称：Bifeprunoxmesilate,DU127090；化学名称：7［4(Biphenyl3ylmethyl)piperazin1yl］benzoxazol2(3H)onemethanesulfonate；结构式：分子式：C24H23N321O2.CH4O3S。　　1.2目前的研发状态　　三期临床试验。研发厂商：Solvay(Originator),Lundbeck(Licensee),WyethPharmaceu

3、ticals(Licensee)。2007年4月，在美国科罗拉多举行的国际精神分裂症研究会议上，根据其对锥体外系副反应、催乳素水平、体重变化、血脂以及QTc间期等指标的观察结果认为该药有良好的代谢安全谱，比当前所应用的抗精神病药物的不良反应都要少，是一种可良好耐受的非典型抗精神病药物范畴内药物。由于该药物目前仍处于研究之中，有关该药的药代动力学数据还不能公开获得。就现有的资料已经证实该药的吸收与食物的消化吸收无关，对体重不构成临床意义上的影响，所以长期服用不必担心代谢综合征的发生。临床使用方面，主要应用于精神分裂症各种症状的缓解性治疗

4、，现有的资料提示优于相匹配的现有药物，如利培酮和奥氮平。另外，还可用于躁狂症的治疗。该药物预计2006年～2007年在美国和加拿大注册，2008年上市，欧洲同步。二期和三期临床试验中，已有2650例患者参与。2Bifeprunox对脑组织受体的独特作用格局　　2.1部分激动D4、D2和D3受体21　　精神分裂症患者的认知功能是受到削弱和影响的，对多巴胺D4受体的相互作用可以改善患者的认知功能。研究显示，传统抗精神病药物，如氟哌啶醇以及非典型抗精神病药物，如氯氮平和利培酮，都显示出对受体的拮抗特性。而第三代药物，如bifeprunox发

5、挥的作用却是部分激动效应（10%～30%）。阿立哌唑有轻微的刺激［35S］GTP微克S蛋白的作用，在微克分子浓度的水平上发挥捆绑性作用。非洲爪蟾(Xenopuslaevis)卵母细胞与G蛋白连接的内在钾(GIRK)通道的调节形成了高密度的D4受体的融合表达，阿朴吗啡、丙克拉莫等药物发挥的是刺激(GIRK)流量（Emax可达70%～80%）。5HT1A受体向心配合体，如氟立班丝氨（flibanserin，一种5HT1A受体激动剂的抗抑郁药）,也显示出对多巴胺受体的部分激动特性（15%）。氟哌啶醇、氯氮平和奥氮平则没有针对GIRK

6、流量的刺激作用。相反，阿立哌唑、bifeprunox就显示有部分的激动效应（Emax20%～35%）。这些资料表明，不像传统的或非典型的抗精神病药物，第三代抗精神病药物bifeprunox显示出针对多巴胺D4受体的部分激动效应，从而可能会充分发挥影响精神活动的特性［1］。　　21　　Bifeprunox对人类D2受体的影响是既有激动又有拮抗性质。体外的药理评估研究包括forskolin刺激的cAMP积聚抑制程度和这种在克隆CHO细胞链式表达人类多巴胺D(2L)和D（2S）受体高密度或低密度中由多巴胺诱导的抑制反转程度。在高受体密度的细

7、胞中，除了ACR16外，所有的抗精神病药物都具有突出的受体激动特性。然而，在低受体密度的细胞中，这些药物又都显示出显著的最低影响力度。Bifeprunox的内在特性在对多巴胺的激动性影响方面要比阿立哌唑强许多，但拮抗性质却又较阿立哌唑弱。该药对D2受体的双重作用表明了其在精神分裂症阳、阴性症状群治疗上的有效性，同时药源性的帕金森综合症以及高催乳素血症的发生率都较低。这种双重作用（较强的激动和较弱的拮抗性质）从理论上讲，可解释临床上治疗患者阳性症状效果欠理想的结果［2］。　　　　NewmanTancredi等［3］（2007）研究发现

8、，新一代抗精神病药物对D3受体的影响是不相同的。在CHO细胞链人类多巴胺D3受体稳定表达中，传统抗精神病药物和非典型抗精神病药物（APDs）对细胞外磷酸化信号调节酶1/2（ERK1/2）和G蛋白活性检测的差异比较，主要是