tlr4信号通路在炎症信号传递中的作用

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1、TLR4信号通路在炎症信号传递中的作用　　随着人类社会的发展及生活水平的不断提高，脑缺血、糖尿病、动脉硬化等炎症相关性疾病已成为社会的高发病和多发病，给社会和家庭带来沉重负担。TLR4与炎症相关性疾病之间的关系得到了越来越多的关注，大量的研究显示TLR4/NF-κB信号通路在炎症信号的传递中发挥着重要作用，大量的促炎因子，趋化因子，粘附因子和TLR4及其配体相互作用，相互影响共同促进了疾病的发展。　　1关于TLR41.1TLRs家族TLRs属于I型跨膜糖蛋白受体家族，是一类先天性免疫受体，是免疫细胞表面识别病原相关分子模式的一个模式识别受

2、体家族，在活化信号转导过程中发挥重要作用，是联系天然免疫与获得性免疫的桥梁[1,2],最早在果蝇体内发现。　　TLRs因其胞外段与一种果蝇蛋白Toll同源而得名，从低等到高等动物体内都发现TLRs的存在，现已在人和小鼠体内发现13种TLRs,分别命名为TLR1-TLR13.小鼠可表达除TLR10外的所有TLRs,人可表达10个TLRs（TLR1-TLR10）[1,2].　　1.2TLR4结构及生物学特性所有的TLRs都由富含亮氨酸重复序列的胞外区、跨膜区以及胞内的TLR-IL1结构域组成，细胞外的结构域由18-31个富含亮氨酸的重复序列（Leucin

3、e-richrepeats,LRR）组成，主要负责识别病原特异性的配体及与其他辅助配体结合形成受体复合物；胞内区含有和白细胞介素1（IL-1）受体相类似的结构域，即Toll-IL-1受体（TIR）结构域，且TIR结构域为信号转导所必须的[3],当其与特定接头蛋白结合时启动信号释放的级联反应。这些特定的接头蛋白包括髓样分化因子88（MyD88），类MyD88接头分子（MAL），诱导IFN-β的包含TIR结构域的接头分子（TRIF）,TRIF相关接头分子（TRAM），包含TIR结构域的分子（SARM）.　　TLR4是最早发现的哺乳动物TLRs,

4、在人体内多种细胞中能够广泛表达，主要分布于单核/巨噬细胞，冠状动脉内皮细胞，肾小管上皮细胞等，在人脑内主要分布于脑室周围血管丛，小胶质细胞，星形胶质细胞等。TLR4的配体分为内源性配体和外源性配体，内源性配体包括热休克蛋白，高迁移率族蛋白（highmobilitygroupbox1protein,HMGBl）、纤连蛋白-EDA、胎球蛋白-A（Fetuin-A）氧化修饰的低密度脂蛋白等[4-8],外源性配体包括脂多糖（LPS）、微生物核酸等，已知TLRs的内源性配体是损伤后的细胞释放的分子或细胞外基质分解产物，因此不需要外来病原入侵就可激活天然免疫炎症

5、反应[9].　　2TLR4/NF-κB信号通路　　　　2.1NF-κB家族及生物学活性核因子NF-κB是一种二聚的转录因子，属于Rel家族，包含一个高度保守的Rel-homology结构域（RHD），由Rel、RelA（p65）、RelB、p50五个转录因子构成，通常所说的NF-κB是由RelA（p65）和NF-κB（p50）组成的异源二聚体，在非激活状态下NF-κB二聚体与其抑制分子（IκB）组成三聚体复合物，此时不具有调节基因转录的能力以无活性的方式存在于胞浆中，

6、在多种因素（如病原体、细胞因子、炎症介质、氧化应激等）刺激下NF-κB被活化进入核内发挥作用。活化的NF-κB调控的基因主要包括：细胞因子（TNF-a、IL-1、IL-6、干扰素等）；粘附分子（细胞间粘附分子等）；病毒蛋白生长因子、酶等。　　NF-κB广泛存在于真核细胞内，主要与细胞内的信息传递并导致相关因子表达有关，在信号转导、神经塑性、神经变形和神经发育、免疫、应激反应、炎症和细胞凋亡等方面具有独特作用。NF-κB位于TLR4下游信号通路，被认为是炎症级联反应的重要始动因素，多种因素如IL-l、TN

7、F-α、星形胶质细胞激活等刺激可以激活NF-κB启动免疫反应和细胞分化等过程。　　2.2TLR4/NF-κB信号通路TLR4/NF-κB信号通路是近年来研究发现与抗炎免疫机制紧密相关的信号传导通路，在炎症发生发展中起重要作用。根据接头蛋白的结构不同，TLRs的信号传导通过MyD88依赖途径和MyD88非依赖途径。MyD88依赖途径是信号转导的经典途径，主要通过介导NF-κB和促炎性细胞因子的产生激发下游炎症效应。其过程为TLR4与其特异性配体结合后在细胞内募集MyD88,通过其特异的接头蛋白

8、（MAL）与MyD88桥接，接受信号蛋白IL-1受体相关激酶（IRAK），与肿瘤坏死因子受体相关因子6（TR