nf-κb信号转导通路在治疗炎症性肠炎中的作用

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1、NF-κB信号转导通路在治疗炎症性肠炎中的作用【摘要】论述了NF-κB信号转导通路相关蛋白结构、激活途径以及基于NF-κB不同靶点阻断在治疗IBD中的前景，为研究NF-κB在IBD发病中的作用机制提供文献支持。【关键词】NF-κB;炎症性肠炎　炎症性肠炎(Inflammatoryboweldisease,IBD)是病因和病理尚未完全清楚的慢性炎症相关的自身免疫性疾病。一般认为IBD的发生是在易感基因，如IBD5、IL23R等改变的情况下，环境因素和肠道菌群、食物抗原半抗原引起肠屏障功能失调，肠黏膜免疫过度应答而发

2、生的炎症性反应。IBD与NFκB的关系已日益引起人们的重视，该通路与IBD的关系也是近年来研究的热点领域。　　1NFκB信号转导通路的介绍　　1.1NFκBRel家族NF-κBRel家族包括p100、p105、p52、p65/RelA、c-Rel等。NF-κB形成同源或异源二聚体后与靶基因上κB位点5’-GGGACTTTCC-3’结合。每个家庭成员的N-端都含有一个由300个氨基酸组成的所谓的Rel同源结构域(relhomologydomain,RHD)、高度保守的该结构域内含有与DNA结合的位点、NF-κ

3、B/11Rel蛋白间二聚体化结构域、与κB结合位点、核定位序列(nuclearlocalizationsequence,NLS)。通常NF-κB是指p65/p50二聚体，即relA蛋白转录因子，是一多向性转录因子，既属于组成型核转录因子(consititutivenucleartranscriptionfactor)，也属于诱导型核转录因子(induciblenucleartranscriptionfactor)，可调节细胞因子、趋化因子、黏附分子、生长因子、免疫受体、氧化应激相关酶等基因的表达。relA是特异转

4、录因子(反式作用因子，trans-actingfactor)，能够结合在转录核心元件外的其它上游顺式作用元件上的蛋白因子，通过DNA与蛋白质之间的相互作用影响转录效率，可以对环境条件变化作出迅速反应。relA蛋白通过β-片层进行DNA结合，DNA被β-片层结构包埋而识别DNA元件[1～3](见图1～2)。　　1.2NF-κB的抑制蛋白IkB人类细胞中的IkB包括IkBα、IkBβ、IkBγ、Bcl-3等。IkB与NF-κB相互作用，封闭NF-κB上核定位序列使NF-κB滞留于细胞质。当细胞外界刺激诱导IkBα分子

5、磷酸化或使IkBα泛素化，导致IkBα分子通过泛素-蛋白酶途径降解，从而使NF-κB的核定位序列暴露，引导NF-κB转移到细胞核内。但Bc1-3例外，它与NF-κB分子结合后，导致基因表达活化[4](见图3)。　　该图显示了和特异性NFκBDNA元件相结合的p50-p65异元二聚体的结构。该图为沿着DNA螺旋轴方向观察，每一个亚基含有一个β11层束，它包被DNA从而使得DNA只暴露小沟，p50亚基为绿色，p65为红色。DNA上面的链为粉色，下面的为黄色[5]。　　1.3IKB激酶-IKKIKK由IKKα、IKKβ

6、、IKKγ三个亚基组成，且IKKβ是细胞因子介导的NF-κB活化所必需的酶。细胞受到刺激时，PKC、MEKK1-3、TAK1等激酶在细胞中过度表达使IKKβ氨基端KD中的Ser177和Ser181磷酸化，活化的IKKβ进一步活化IKKα，从而使IKK激酶活性升高。刺激消除后，IKKβ、IKKα可通过自身负反馈使激酶活性降低[6～8](见图4～5)。　　可水解的IKKα和IKKβ蛋白通过LZ形成二聚体。在KD作用下发生HLH，IKKβSer177和Ser181磷酸化而激活其活性，随着HLH构像的变化由高活性变为无活

7、性。　　图1NF-κBRel家族结构示意图　　图2P50-P65二聚体结构图　　DSGLES为IkB蛋白的降解部位，p100/p50、　　p105/p50可在GRR或c-末端诱导DSVCDS、　　EVKEDSAYGS水解而成为p50和p5211　　图3IKB蛋白结构示意图　　2NF-κB信号转导通路的激活　　2.1NF-κB活化的信号细胞质中NF-κB的启动物有:①细胞因子TNF-α、IL-1β等;②免疫相关受体：CD3、CD18、TCR等;③病原体:腺病毒、幽门螺杆菌等;④脂蛋白、双链RNA(病毒或损伤组织)、

8、脂化阿拉伯甘露糖、脂多糖(LPS)、肽聚糖、酵母聚糖、脂磷壁酸、非甲基化CpG鞭毛蛋白、H2O2、刀豆素、自由基等[3]。　　图4IKKα、IKKβ、IKKγ的结构示意图　　图5IKK磷酸化调节示意图　　图6NF-κB信号传导通路示意图　　2.2活化途径外界刺激信号通过其相应受体(TLR、IL-1R)等使IKK活化。随即IKK使IkB上两个保守的Ser残基磷酸化。磷酸化的