bcs在难溶性药物处方设计中的应用

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1、BCS在难溶性药物处方设计中的应用生物药剂学分类系统（Biopharmaceuticsclassifi-cationsystem,BCS）是根据溶解度和渗透性对药物进行分类的一种科学方法。它的出现为药品管理和新药研发提供了一个非常重要的工具。本文基于BCS简述如何改善难溶性药物的水溶性，从而提高药物口服生物利用度的有效方法，并对具体难溶性药物的处方设计进行简单讨论。　　　　1BCS简述　　　　BCS自1995年被Amidon等提出以来至今已成为药品管理中一个非常重要的工具[1].其根据药物在体外的溶解性和肠道渗透性的高低将药物分为四类：BCS分类Ⅰ型（高水溶性/高渗透性药物）、Ⅱ型（低水溶性/

2、高渗透性药物）、Ⅲ型（高水溶性/低渗透性药物）、Ⅳ型（低水溶性/低渗透性药物）。　　　　1.1BCS的分类原则　　　　BCS的分类依据是药物的水溶性以及渗透性，为保证分类的科学性，准确测定药物的溶解性和渗透性是首要前提[2].不同管理当局对BCS中高溶解性和高渗透性的定义有所不同，FDA中的标准如下：溶解性，当药物的最大吸收剂量能在37℃，pH1~7.5范围内，在不大于250mL的水性缓冲液介质中完全溶解，即具有高溶解性；反之，则具低溶解性[3].渗透性，高渗透性药物是指在没有证据表明药物在胃肠道不稳定的情况下，在肠道吸收达到90%以上的药物，否则即为低渗透性药物[4].　　　　1.2BCS中

3、的相关参数　　　　BCS中有三个重要参数，即吸收数（absorptionnumber,An）、剂量数（dosenumber,Do）和溶出数（dissolutionnumber,Dn）,可以以此来描述药物的吸收特点。综合分析这三个参数，可判断药物是否被吸收，同时又可计算出F（药物的吸收分数）值，对BCS具有很大意义[4].　　　　2BCS分类系统的应用　　　　2.1在药品管理机构中的应用　　　　药品在获批上市时，已被充分证实其安全性和有效性，因此，不必为证实其与已上市药品是否达到同样的质量标准而进行深刻的研究，这样可使药物的研究周期缩短，也可减少志愿者对药物的服用。　　　　有研究人员提议将BCS

4、分类系统中高水溶性规定的pH7.5的上限降为6.8,将高渗透性的界限从规定的90%改为85%,并对生物豁免在第Ⅱ、Ⅲ型药物拓展应用的可能性进行评述[5].　　　　2.2在药品开发中的应用　　　　20世纪60年代以来，人们越来越重视口服药物的溶解性和渗透性的重要性，许多研究为新药开发提供了重要的数据。　　　　2.2.1候选药物的筛选　　　　候选药物的开发有两个重要的方面，即溶解性和通透性。为了有效降低新药开发的风险，要在药物开发的早期制定溶解性和通透性可接受的标准，这样还能减少药物研制过程中人力、物力和时间上的浪费。　　　　2.2.2预测药物与食物的相互作用　　　　食物对药物吸收的影响非常复杂，

5、如延缓药物胃排空、刺激胆汁分泌、改变胃肠道pH、增加内脏血流量、改变药物肠腔代谢、与药物或药物制剂在化学上发生相互作用等。BCS的出现为预测食物对药物的吸收提供了可能。　　　　进食会降低Ⅰ型药物的胃排空速率，延缓药物吸收，对血药峰浓度影响较大，对生物半衰期短的药物影响尤其明显，但对吸收程度的影响一般不大。对于Ⅱ型药物，小剂量给药时，溶出速度是吸收的限速过程，进食后胆汁的增加对其影响不大；但当大剂量给药时，其在胃肠道中的溶解度接近饱和溶解度，进食可使药物的溶解度显着增加，如灰黄霉素，由于进食使生物利用度增加5倍。Ⅲ型药物的吸收对食物的摄入量不敏感，透过性是其限速过程。若食物中有影响药物跨膜过程的

6、成分，则也会影响药物的吸收。如在进食或禁食后给药，Ⅲ类药物美拉加群的生物利用度相同[6].　　　　2.2.3基于BCS的新药研究生物豁免原则　　　　在BCS出现之前，生物等效性的评价标准只能依靠体内研究，其出现以后，可使体外溶出试验代替人体体内试验。按照《依据生物药剂学分类系统对口服速释型固体制剂采用免做人体生物利用度和生物等效性试验》的指导原则，目前可以考虑免除生物等效性研究的只有Ⅰ型药物的口服速释制剂。对于BCSⅡ型药物，溶出速度/速率限制药物在体内的吸收。若药物已经具有明确的体内外溶出相关性，同样可以考虑免除生物等效性研究[7].　　　　3提高BCS中各类药物生物利用度的基本方法　　　　

7、BCS理论指导药物的剂型设计、剂型选择，提高其生物利用度。　　　　Ⅰ型药物体内吸收较好，易于制成口服制剂。若其首过效应明显且对胃酸不稳定，可对其进行包衣等处理。　　　　Ⅱ型药物溶解度决定吸收速度。提高Ⅱ型药物生物利用度的方法有制成可溶性盐类、选择合适的晶型和溶媒化物、加入适量表面活性剂、增加药物的表面积、制剂学方法、增加药物在胃肠道内的滞留时间。　　　　Ⅲ型药物的通透性是吸收的限速过程。为促进药物