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《生物药剂学分类系统在难溶性药物处方设计中的应用(叶雯)》由会员上传分享,免费在线阅读,更多相关内容在应用文档-天天文库。
1、·568·中国医院药学杂志2013年第33卷第7期ChinHospPharmJ,2013Apr,Vol33,No.07·综述·生物药剂学分类系统在难溶性药物处方设计中的应用叶雯,王永禄,李学明(南京工业大学药学院,江苏南京211816)[摘要]基于药品的生物药剂学分类系统探讨能够提高难溶性药物溶解度、溶出度和口服生物利用度的可行处方方案,并对代表性难溶性药物的处方进行了综述。通过文献分析,总结能够提高难溶性药物溶解度的方法。生物药剂学分类系统可为有难度的药物开发工作提供指导。增加难溶性药物溶解度和/或溶解速率是提高其口服生物利用度的有效方法。更好地了解药物的理化性质和各个处方方案的限制,才能
2、有针对性地开发难溶性药物的处方。[关键词]生物利用度;生物药剂学分类系统;难溶性药物[中图分类号]R94[文献标识码]A[文章编号]1001-5213(2013)07-0568-03组合化学和高通量筛选在药物发现中的广泛应用导致4类的定义如下:Ⅰ类为高溶解性/高渗透性药物;Ⅱ类为低难溶性候选药物的数量迅速增加,近年来约70%的新候选药溶解度/高渗透性药物;Ⅲ类为高溶解度/低渗透性药物;Ⅳ[1],另外约有40%正在销售的速释物显示出水溶性差的特点类为低溶解度/低渗透性药物。高溶解性的药物是指在37(IR)口服药物为难溶性药物(<100·mL-1)[2]。μg℃,pH在1~7.5范围内,剂量/溶
3、解度比值小于250mL的提高难溶性候选药物的溶解度是药物研发过程中亟待药物。药物在人体的吸收大于给药量的90%即可定义为“高解决的关键性问题。药物的水溶性是影响其溶出速率的关渗透性”药物。在研发初期,可以采用Caco-2细胞或MDCK键性因素。溶解度低会导致药物溶出速率下降,进而影响到细胞系或人工膜测定药物的渗透性,以预测药品从肠腔进入[4]。药物的吸收,造成其口服生物利用度下降,水中溶解度低于血液的渗透性-1的难溶性化合物的溶出速率是影响其胃肠道目前世界上多个国家的药品审评监管机构均允许根据100μg·mL吸收的限速因素。因此,为提高药物的生物利用度,常需增BCS的分类原则,采用体外溶出速
4、率数据结果来代替药品体加药物剂量,直至血药浓度达到有效治疗浓度,而剂量递增内的生物等效性试验。美国食品和药物管理局(FDA)、世界有时会导致药物在胃肠道产生局部毒性,这种毒性反应会使卫生组织(WHO)和欧洲药品管理局(EMEA)均允许BCSⅠ得患者的顺应性下降。在药物的研发过程中,载药量高的药类的药品免做生物等效性试验(即生物等效性试验豁免权)。品的处方设计通常都比较困难,增加药物载药量,可能会导WHO以BCS为基础将生物等效性试验豁免权的药物范围致药品粉体流动性差,在制粒和压片过程中增加黏附的概扩展到BCSⅡ类中具有弱酸性的药物及部分BCSⅢ类药率。此外,药品生产成本也会增加,因为大量的活
5、性药物成物。分可能在药品的生产过程中会被损耗掉。在药物发现阶段,目前新药研发过程中,BCS的概念已不仅仅用于使药物新候选药物的溶解性差也可能影响其在体外的活性检测。获得生物等效性试验豁免权,也开始应用于从初期到临床试[5]。一般而言,BCSⅠ类药物的处方设计在药物筛选早期,常需在体外进行多种细胞实验来评估候选验阶段的处方设计药物的一些生物学特性,如疗效、膜渗透性和遗传毒性等,而完全可以采用常规方法。而BCSⅡ类、Ⅲ类和Ⅳ类药物,则药物溶解度差会严重影响体外细胞实验所提供信息的准确需根据药物的理化性质和生物药剂学特性精心设计处方,使性。在临床前研发中,溶解度的限制也会影响体内毒性评估难溶性药物
6、达到口服生物利用度要求。数据的准确,因为毒理学研究通常会比药理学或药动学研究1.1BCSⅠ类药物的处方BCSⅠ类药物具有高溶解度和使用更高的剂量以确保药物安全性。在临床试验阶段,使用高渗透性的特点,如美托洛尔、依那普利、茶碱等。BCSⅠ类生物利用度差的药品可能会导致药物效能降低,从而导致临药物没有口服吸收的限速过程,在胃肠道易于溶解并吸收,床试验失败。因此可制成速释的固体口服剂型,如片剂、胶囊剂。本文介绍了改善难溶性药物的基本方法,并基于药品的1.2BCSⅡ类药物的处方BCSⅡ类具有低溶解度和高渗生物药剂学分类系统,探讨了能够提高难溶性药物溶解度、透性的分子特性,如环孢霉素、灰黄霉素、依曲康
7、唑等。一般溶出度和口服生物利用度的可行处方方案,并对代表性难溶来说,BCSⅡ类药物的生物利用度受其溶出度的限制,即使性药物的处方应用进行了综述。较小的溶出速率的增加都会使生物利用度大幅提高。因此,1基于生物药剂学分类系统的处方方案药物的溶出速率是影响BCSⅡ类药物生物利用度的关键因深入了解药物的理化性质及其生物药剂学性质对于新素。根据Noyes-Whitney方程,影响药物溶出速率的因素有药研发有很大的帮助。
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