基于非酒精性脂肪性肝病机制及治疗的动物模型研究进展

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1、DepartmentofGastroenterology,China-TapanUnionHospitalofJilinUniversity;Abstract：Nonalcoholicfattyliverdisease(NAELD)isacontinuousdiseasespectrumcharacterizedbytheaccumulationofexcessivelipidinhepatocytes.SimplehepaticsteatosismayprogresstoNAFLDandevenliverfibrosis,livercirrhosis,andfinallyh

2、epatocellularcarcinoma.AnimalmodelscansimulatedifferentcausesandhistopathologicalandpathophysiologicalchangesineachstageofNAELDandthusprovidecriticalguidanceforunderstandingthepathogenesisofNAFLDandselectingtherapeuticmeasures.Atpresent,therearestillnoidealanimalmodelsthatcansimulatethewhol

3、ediseasespectrum.ThisarticleintroducesthemostfrequentlyusedandrecentlydevelopedanimalmodelsforNAFLDandNAELD-inducedlivercancerandsummarizespossibletherapeutictargetswithreferencetotheexperimentalpathogenesisofNAFLDinanimalmodels,inordertoprovideabasisforfurtherresearchonthepathogenesisandtr

4、eatmentofNAFLD.Keyword：nonalcoholicfattyliverdisease;modelanimal;review;Received：2017-08-08非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是代谢综合征在肝脏的表现形式，与肥胖U1、胰岛素抵抗（tr）m、空腹高血糖症、血脂异常、脂肪因子变异等机体代谢异常明显相关m，是A前慢性肝病最常见的病因Ul。NAFLD是以过量的脂质在肝细胞内堆积为特征的连续疾病谱，可由单纯的肝脂肪性变性发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）,严重时可发展为肝纤维化和肝硬化M,NASH—旦合并肝纤维化或肝硬化则可进-步增加肝细胞癌（H

5、CC）的发生风险位1。到0前为止，NAFLD的确切发病机制尚不清楚，也缺乏特异性的治疗措施，因此针对发病机制和潜在治疗药物的研究是目前该领域的热点。动物模型可通过模拟不同的病因以及NAFLD每个阶段的组织病理学和病理生理学改变，为了解NAFLD发病机制和进展提供关键性的指导。本文分别针对NAELD不同的发展阶段综述了最常用的三类动物模型，即单纯肝脂肪变性动物模型、NASH动物模型、NASH相关HCC动物模型，希望为NAFLD动物模型深入研究提供方向。1单纯肝脂肪变性动物模型1.1高脂饮食（highfatdiet,HFD）动物模型肝脂肪变性是NAFLD的最主耍特征，是脂肪滴以卄

6、油三酯的形式在肝细胞内堆积。NAFLD患者肝内甘油三酯来源于甘油和游离脂肪酸的酯化作用U1，当肝细胞合成或摄入游离脂肪酸的比例超过输出或分解时，甘汕三酯将在肝细胞内堆积M。另外，肥胖患者TNFa的过多表达可激活IkB（NF-kB抑制蛋白）激酶3,IkB激酶P通过抑制胰岛素受体底物（IRS-1/IRS-2）的磷酸化而促进IR的发展，并促进肝游离脂肪酸的堆积，进而通过酯化作用促进肝卄油三酯堆积、肝脂肪变m。鉴于NAFLD与肥胖相关，HR）可诱导NAFLD模型。IJeber等达1发现通过高脂饮食（45%~75%的食物总热量摄入来源于脂肪）可构建脂肪肝动物模型，3周后即可出现肝脂肪变

7、和脂质聚集，并表现为1K，可测到血浆中胰岛素水平升高，但小鼠体质量无明显改变。Eccleston等［9］也报道,以喂养C57BL/6鼠16周，可出现动物体质量增加，并表现出肝细胞脂肪变、气球样变、肝内甘油三酯水平增加等病理改变。同时，空腹血糖升高、脂联素的减少提示并发高血糖症及TR。Lem等［10］采用高脂饮食（45%脂肪、35%碳水化合物、20%蛋0质）喂养C57BL/6鼠12周即可出现肝细胞脂肪变性和脂质沉积。食物中能量来源配比也可影响肝脂肪变的程度:FaK-houry-Saycgh等［11］以等量