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第九章二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析TheAnalysisofdihydropyridinesdrugs
1学习要求：1.掌握：二氢吡啶类（DHP)药物的基本结构、典型药物结构特征、鉴别方法、理化性质与分析方法间关系；铈量法测定DHP类药物的原理2.熟悉：DHP类药物有关杂质的检查方法3.DHP类药物体内分析样品的处理方法
2二氢吡啶类（dihydropyridines，DHP）药物是钙拮抗剂（Calciumantagonists）,又称钙通道阻滞剂（Calciumchannelblockers），临床上钙拮抗剂主要用于治疗高血压，心绞痛，心律失常，充血性心肌病及缺血性心脏病等。是一类应用广泛的心血管药物。Ch.P2010年收载17种本类药物。
3钙拮抗剂（CalciumAntagonists），也叫钙通道阻滞剂（CalciumChannelBlockers），主要通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织器官功能改变的药物。
4第一节二氢吡啶类的结构与性质一、常见药物的结构与物理性质
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6*硝苯地平（Nifedipin）*尼群地平（（Nitrendipin））2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5吡啶二甲酸甲乙酯。3,5-吡啶二甲酸二甲酯(心痛定，拜新同）
7*尼莫地平（（Nimodipine））*尼索地平（（Nisodipine）(+/-)-4-(3-硝基苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸甲氧基乙基酯异丙酯;
8*非洛地平（与尼群地平相似）
9苯磺酸氨氯地平（络活喜，安内真）AmlodipineBesylate2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯苯磺酸盐
10盐酸尼卡地平尼伐地平（Nilvaldipine）（NicardipineHydrochloride）2,6-二甲基-4-(3‘-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶-3-[β-(N-苄基-N-甲基氨基)]-乙酯-5-甲酯盐酸盐2-氰基一1,4一二氢一6一甲基-4-(3一硝基苯基)一3,5-二羧酸3一甲酯6-异丙酯尼伐地平与尼索地平结构相似
11二、主要理化性质1.二氢吡啶环的还原性：可用氧化还原反应鉴别或含量的测定（铈量法）；2.硝基的氧化性：苯环上的-NO2具有氧化性，可与还原剂（如锌粉）还原为芳伯氨基，重氮化-偶合反应3.二氢吡啶环氨基质子解离性质：DHP与碱作用可发生解离，与苯环形成共轭而发生颜色变化。
12橙红色OH-H+
134.光的不稳定性：DHP药物遇光发生光化学歧化作用，杂质来源。5.旋光性：C4*手性碳6.生物碱的特性7.UV吸收光谱特性
14表：二氢吡啶类药物的紫外吸收特征药物溶剂浓度（μg/ml）λmax/λmin硝苯地平无水乙醇15237，320～355宽吸收尼莫地平乙醇10237尼群地平无水乙醇20236，353/303尼索地平无水乙醇10237非洛地平乙醇20238，261
15第二节鉴别试验一、化学鉴别法（一）与亚铁盐反应DHP药物Fe(OH)2Fe(OH)3红棕色
16【尼群地平的鉴别]乙醇2ml溶解1.5mol/LH2SO41滴0.5mol/LKOH1ml振摇本品约20mg5%(NH4)2Fe(SO4)22ml灰绿色沉淀变为红棕色
17（二）与氢氧化钠试液反应DPH药物+NaOHDHP药物橙红色硝苯地平、尼群地平、尼索地平【硝苯地平鉴别】(ChP2010)：取本品约25mg，加丙酮1ml，加20％氢氧化钠试液3～5滴，溶液显橙红色。
18（三）沉淀反应DHP类药物具有生物碱特性，酸性水溶液中，常可与重金属盐类（碘化铋钾、碘化汞钾、碘-碘化钾、二氯化汞等）和大分子的酸类（磷钼酸、硅钨酸等）沉淀剂反应生成难溶盐或不溶性盐、复盐或配位化合物沉淀，而作鉴别。例如：尼莫地平+氯化汞醇试液→白色↓尼群地平+碘化铋钾试液→橙红色复盐↓
19【尼莫地平注射液鉴别】(ChP2010)取本品适量约20mg，置分液漏斗中，加乙醚30ml振摇提取，静置，分取乙醚层，置水浴上蒸干，放冷，残渣加乙醇2ml，搅拌使溶解，移至试管中，加1％氯化汞溶液3ml，即发生白色沉淀。【尼群地平软胶囊鉴别】取本品的内容物4g，加乙醇稀释至10ml，加碘化铋钾试液1ml，即发生橙红色浑浊。
20(四）重氮化-偶合反应原理:硝基地平经还原后，生成有芳伯胺结构的物质，在弱酸条件下亚硝酸盐重氮化后，再与盐酸萘乙二胺偶合形成紫红色染料。
21【硝基地平】（BP）取供试品约25mg，加10ml盐酸-水-乙醇（1.5：3.5:5)，温热，加锌粒0.5g，5min后滤过，0.1mo1/L亚硝酸钠溶液5ml，加氨基磺酸胺，滴加碱性盐酸萘乙二胺试液2ml，生成红色。
22二、分光光度法（一）UV法：本类药物有UV吸收。【尼群地平软胶囊鉴别】(ChP2010)取本品的内容物1g，置100ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，取10ml，置100ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，照分光光度法(二部附录)在353nm与303nm的波长处测定吸收度，比值应为2.1～2.3。
23（二）红外光谱法【尼群地平软胶囊鉴别】(ChP2010)本品约100mg丙酮10ml暗处挥干溶解、过滤滤液残渣减压干燥依法测定IR谱
24【尼群地平红外鉴别】(ChP2010)
25三、色谱法（一）HPLC法【尼莫地平片鉴别】(ChP2010)依法测定。供试品的主峰和对照品主峰的tR一致（二）TLC法【硝苯地平、尼莫地平片、注射液等鉴别】(BP)【硝苯地平鉴别】(USP33)
26依法测定供试品的Rf值一致。
27第三节有关物质的检查2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢--3,5-吡啶二甲酸二甲酯2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯2,6-二甲基-4-(2-亚硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯
28硝苯地平降解氧化产物：杂质I:2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯杂质II:2,6-二甲基-4-(2-亚硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯采用HPLC进行有关物质检查
29【杂质检查方法】供试液I：1mg/ml供试液II:0.2mg/ml对照品I:杂质I:10μg/ml+杂质II:20μg/ml对照品II:硝基地平：2μg/ml+杂质I:1μg/ml+杂质II:1μg/ml
30HPLC法测定流动相：甲醇-水(60:40)；检测波长:为235nm
31硝苯地平的有关物质检查方法为：…….精密量取供试品溶液（I）与对照品溶液（II）各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液（I）色谱图中如有与对照品溶液（II）色谱图中杂质A与B相应的峰，其峰面积不得大于对照品溶液（II）色谱图中杂质A和B的面积(0.1%)；如有其他杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照品溶液（II）中硝苯地平的峰面积(0.2%);杂质峰面积总和不得大于对照品溶液（II）中硝苯地平的峰面积2.5倍（0.5%）。
32同理得：杂质II:0.1%
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34第四节含量测定一、铈量法硫酸铈作滴定剂具有高的氧化电位，且为一价还原；不存在对环取代基的副反应，专属性高。本法既可用于原料，亦可用于片剂的测定Ce4++eCe3+Red
35硝苯地平的含量测定铈量法:ChP（2010）原料药橙红色无色
36【硝苯地平含量测定】（2010）取本品约0.4g，精密称定，加无水乙醇50ml，微热使溶解，加高氯酸溶液（取70％高氯酸8.5ml，加水至100ml）50ml、邻二氮菲亚铁指示液3滴，立即用硫酸铈滴定液(0.1mol/L)滴定，至近终点时，在水浴中加热至50℃左右，继续缓缓滴定至橙红色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml硫酸铈滴定液(0.1mol/L)相当于17.32mg的C17H18N2O6。
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38本法：ChP(2010):硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、非洛地平等BP(2010)：硝苯地平、尼莫地平、尼群地平等USP（33）：尼莫地平
39二、紫外可见分光光度法【尼群地平测定】对照品溶液的制备：加无水乙醇制成含20μg/ml的溶液。供试品溶液的制备：取内容物适量，用无水乙醇稀释成约20μg/ml的溶液。取对照品的溶液与供试品溶液，在353nm波长处分别测定吸收度，计算，即得。
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41三、HPLC法原料和制剂：【尼莫地平分散片】-HPLC外标法色谱条件：C18柱流动相：甲醇-乙腈-水（35：38：27）检测波长：235nm对照品：20μg/ml规格：20mg/片
42供试品配制和测定(标示量：20mg/片）20片，精密称定3.9672g研细称取本品102.2mg本品，流动相溶解于50ml量瓶超声10min稀释定容至50ml离心，取上清液5ml,定容50ml进样20μl同法测得对照品的As：436219测得供试品的的Ax：428654
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