生化遗传学医学ppt

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1、生化和分子遗传病-----是由于遗传物质改变，以及遗传物质对蛋白质（酶）的合成及机体代谢控制的改变而造成的。第一节分子病运输性蛋白病凝血因子缺乏免疫蛋白缺陷病膜转运蛋白病受体蛋白病胶原蛋白病分子病(根据异常蛋白的功能和分布分为)血红蛋白病（hemoglobinopathy）是由于基因突变导致珠蛋白结构异常或合成量异常而引起的疾病。估计全球约有2亿多人携带血红蛋白病的基因。一、血红蛋白病（一）正常血红蛋白的分子结构与发育变化珠蛋白血红素血红蛋白2条α类链2条β类链1、血红蛋白分子结构2条α类链：α、ξ链，141aa。2条β类链：ε、β、Gγ、Aγ、δ链，146aaξ链相当于原始的α链，

2、ε链相当于原始的β链。血红蛋白β链类α链：（α、ζ）141个aa类β链:（β、δ、γ、ε）146个aa血红蛋白α链，α螺旋结构。血红蛋白的结构肽链上氨基酸按一定方式卷曲成α螺旋,N－C端分成8个螺旋段，各段经H键或离子键相互靠扰，形成三维空间，则非极性氨基酸位于内部，极性氨基酸在外部，血红素位于肽链折叠的口袋中，这位置可结合O2、CO2等。一级结构：类α链：141个aa类β链：146个aa二级结构：α螺旋三级结构：非螺旋处通过氢键或离子键折叠。分为8段，A、B、C、D、E、F、G、H四级结构两条类α链和两条类β链聚合而成。表10-1正常人体血红蛋白血红蛋白组成血红蛋白的肽链发育阶段H

3、bGowerIξ2ε2胚胎HbGowerIIα2ε2胚胎HbPortlandξ2Gγ2ξ2Aγ2胚胎HbFα2Gγ2α2Aγ2胎儿HbAα2β2成人HbA2α2δ2成人2、Hb发育变化α珠蛋白基因簇β珠蛋白基因簇（二）人类珠蛋白基因及其表达珠蛋白基因类α:α、ξ链，141个aa组成类β:Gγ、Aγ、ε、δ、β，146个aa组成。1、α珠蛋白基因簇：位于16p13.33→P13.11，上有2个α基因，1个ξ基因，以及3个假基因ψξ、ψα2、ψα1，一个功能不明的θ。基因排列顺序为：IVS1IVS25′3′313299100141Hbα16p13.33→P13.115′ξψξψα1ψα2

4、α2α1θ3′胚胎期胚胎期和成人2、β珠蛋白基因簇：位于11p15.4-pter5′→ε→Gγ→Aγ→ψβ→δ→β→3′11p15.4-pterHbβIVS1IVS25′3′30311041051465′εGγAγψβδβ3′胚胎期成人期胎儿期在个体发育过程中基因表达顺序与其在染色体上的排列顺序一致。2121GA1胚胎Hb胎儿Hb成人HbHb类型珠蛋白链基因GowerⅠHb222222222222GowerⅡPortlandFＡ２Ａ转录翻译3、珠蛋白基因的表达胚胎早期：先合成ξ、ε同时或稍后合成α、γ8周以后：ξ、ε渐消失

5、，γ达高峰出生3个月后：γ迅速降低36周后：β急速上升，γ速度下降，且大量合成βξεβαγαδ02468出生246810080604020肽链（%）妊娠月龄出生月龄在人体不同发育阶段，上述各种Hb先后出现，并且有规律地相互更替。胚胎早期：先合成ξ、ε同时或稍后合成α、γ组成HbGower1ξ2ε2HbGower2α2ε2HbPortlandξ2γ2、HbFα2γ28周以后：ξ、ε渐消失，γ达高峰，因此HbFα2γ2上升而且开始合成β36周后：β急速上升，γ速度下降，且大量合成β出生3个月后：γ迅速降低HbA占优势在整个过程中，各Hb消失是很协调的。异常血红蛋白病:地中海贫血综合征:由

6、于珠蛋白基因异常而导致合成的珠蛋白肽链结构与功能发生异常。珠蛋白基因缺失或缺陷而致珠蛋白肽链合成速率降低。血红蛋白病（三）血红蛋白病的种类1、异常血红蛋白病至今异常血红蛋白病1004种。（1）异常血红蛋白病种类镰状细胞贫血症（AR遗传）β6谷氨酸（亲水极性）→缬氨酸（非极性疏水），使易溶于水的分子外部出现一个疏水的区域，溶解度下降5倍，红细胞镰变。HbS/HbS，预后不佳。HbA/HbS，无症状/轻度贫血。血红蛋白M病（HbM）（遗传性高铁血红蛋白病，AD）：肽链中与血红素铁原子连接的组氨酸或临近的氨基酸发生替代，使二价铁变为三价铁，是氧亲和力改变的Hb病。有紫绀、继发性红细胞增加。

7、AD遗传。不稳定血红蛋白病（Heinz小体溶血性贫血）80多种，Hb会自发变性，成变性珠蛋白小体(Heinz)，与细胞膜结合，改变膜的通透性，同时变形性降低。例如，β链第67位缬氨酸被天冬氨酸取代）常为AD遗传。①置换突变：错义突变--HbS无义突变—HbMckees-Rock，TAT-TAA终止密码变异：α第142UAA为终止密码，如UAA→CAA为编码谷酰胺突变形成HbConstantSpring病，有172个aa（2）异常血红蛋白病的分子机制②移码变