医学遗传学 10、生化与分子遗传学

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1、第十章第十章人类生化遗传病人类生化遗传病遗传病是由于遗传物质发生改变而引起的；基因突变主要导致单基因遗传病；而单基因遗传病则往往是通过基因所编码蛋白质的缺陷或量的变化而表现出来。根据蛋白质异常对疾病影响的直接和间接程度的差异，通常将这类疾病分为分子病和酶蛋白病两大类。第一节第一节分子病分子病由于基因突变导致蛋白质合成量和功能异常而引起机体某些功能障碍的疾病称为分子病。分子病是基因突变后异常蛋白质直接导致的疾病。分子病有：运输蛋白病如血红蛋白病凝血和抗凝血因子缺乏症如血友病受体蛋白病如家族性高胆固醇血症膜转运蛋白病胶原蛋白病和免疫蛋白缺乏病等。一、

2、血红蛋白病一、血红蛋白病血红蛋白病是由于基因突变导致珠蛋白分γ链有两种，子结构或合成量异常引起的疾病。分别是Gγ和((一一))正常血红正常血红A蛋蛋γ白分子白分子。如果第的的结构结构136及及发育变化发育变化1、正常血红位氨蛋白基的分子酸是甘氨结构血红蛋白(hem酸og，这lobin种，γH链就b)是复合蛋白,由是Gγ链，如果是珠蛋白和血红素组成，一个珠蛋白分子由4条丙氨酸则为Aγ肽链构成，有两类肽链：链。α珠蛋白链：α链和ζ链，141个氨基酸；β珠蛋白链：βεδγ链，146个氨基酸。2、血红蛋白的发育变化每种Hb都是由两条相同的α链和两条相同的

3、非α链组成，人类共有6种正常Hb：HbGower1(ζ2ε2)HbGower2(α2ε2)胚胎早期HbPortland(ζ2γ2)HbF(α2γ胎儿期2)1%HbA(α2β2)成年期97%HbA2(α2δ2)2%((二二))人类珠蛋人类珠蛋白白基因及基因及其其表达表达两类珠蛋白链分别由相应的珠蛋白基因所编码：1、α珠蛋白基因簇：定位于16p13.33→p13.11ζψζψα2ψα1α2α12、β珠蛋白基因定位于11p15.5GA簇：εψδβγγβ3、珠蛋白基因的表达α肽ζHbGower1(ζ2ε2)γHbGower2(α2ε2)链HbPortla

4、nd(ζ2γ2)相HbF(α2γ2)对εHbA(α2β2)量βHbA2(α2δ2)δ8周出生6个月卵黄囊肝脾骨髓人体血红蛋白基因的表达的时间与顺序((三三))血红蛋白病血红蛋白病血红蛋白病分为异常血红蛋白病和地中海贫血两大类。1、异常血红蛋白病由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白结构异常，临床症状明显的疾病称为异常血红蛋白病或异常血红蛋白综合症。已发现异常血红蛋白681种,国内发现67种,其中20种为世界首报。只有40%表现为异常血红蛋白病。①镰状细胞贫血②不稳定血红蛋白病③血红蛋白M病④氧亲和力改变的Hb病这是由于基因突变一大类Hb使病，β已链第发现6

5、80位多种不稳定谷氨酸被缬血红蛋白，氨酸由于基因取代临床，错义形症成状突变HbS是。不同在氧程度的这是分一压低贫大类血。的Hb条件病,使下珠这是，蛋白HbS由聚与于基合，血红因使素突变红铁细胞后编多变为码的数是镰形不由于稳定，错义使Hb血容易突变液形原子的成变性粘相度连增珠的高，组蛋白氨酸梗阻小发体血,管粘；附在导致另外红氨，细胞基镰形酸膜替换红上细胞导致，使某些生不易了替换物变质形，导致的通，在透通过性铁增加原微血和变管时Hb分子形容易性与氧降低破裂的,引起引起亲合溶溶血性子血性呈贫稳定贫血。血。的高价状力改变。亲合力增态，从而影响了正常镰形高

6、，红细胞：组织处不易释放此正常红类病为细胞：不完全显性,杂合子轻度溶血,纯的携氧功能，使组织氧，红细胞代赏性增合子致供氧镰形不死足细。。胞贫临床血症病为状AR多病；如,只有亲纯合合子力降低才发，是病气喘如(HHbbS、BH紫绀rbisSt)ol,，红不稳定杂合子细血(H红肺部bA蛋白病H不bS)易结大患者先天部合分氧无，症性临溶胞状血性增。多多贫。数血，AD患者死病β,杂链第于合早期67位。床缬症氨酸状同→上天冬。氨酸。发病。2、地中海贫血由于基因突变或基因缺失，导致某种珠蛋白链合成量降低或缺乏，使得α链或非α链合成不平衡，多余的珠蛋白链沉积于红

7、细胞膜上，引起溶血性贫血；另外异常Hb携氧功能异常导致组织缺氧。(1)α地中海贫血由于α基因的缺失或缺陷,使α链的合成受αα+地贫地贫单倍体：缺失1个α基到抑制而引起的溶血性贫血称为α地中海贫因血。有3种单倍体：αα0地贫地贫单倍体：缺失2个α基因ααA单倍体：正常单倍体α地贫的类型有：①HbBart’s胎儿水肿综合症：②为α血0红地贫蛋白的H纯病合子，基因型为（--/--）或(为αα0地贫0地贫/α和0α地贫+地贫)，的4个双重α基因杂合全子，基因缺，完全型③轻型α地贫不为能合成(--/αα-)链或，(α不0地贫能形/成α正+地贫常胎儿)，缺H

8、b失F(3α个2α④为α静止0地贫型α杂地合子，基因型为(--/αα)或γ)，相对过剩的γ链形成γ四聚体，构成基因，2只能合成少量的α链