《医学生化遗传学》PPT课件

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1、生化遗传学（biochemicalgenetics)生化遗传学（biochemicalgenetics）：是用生物化学的原理和方法研究生物的遗传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐明基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学分支学科。生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分子病的治疗提供理论基础。分子病（moleculardiseases)：是指由于基因突变而造成的蛋白质分子的结构和数量异常引起的疾病。先天性代谢缺陷（inbornerrorsofmetabolism）：通常指由于基因突变而造成的酶蛋白结构或数量的异常所引起的疾病，又称遗传性酶病或

2、先天性代谢病。第一节血红蛋白病一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因（一）血红蛋白的分子结构及发育变化1．血红蛋白的分子结构血红蛋白（hemoglobin）是一种复合白，由珠蛋白和血红素辅基组成。每个血红蛋白分子是由4个亚单位构成的四聚体。每个亚单位由l条珠蛋白肽链和1个血红素辅基构成。血红蛋白分子结构每个亚单位1个血红素(heme)辅基1条珠蛋白(globin)肽链α：141个氨基酸β：146个氨基酸δGγ：在第136位上为甘氨酸者γAγ：为丙氨酸者εζ四聚体4个血红素辅基4条珠蛋白肽链2条α链(α或ζ)2条非α链(β或ε、δ、Gγ、Aγ)

3、四个这样形成的血红蛋白分子就有这几种类型：HbGowerl(ζ2ε2)HbGower2(α2ε2)HbPortland(ζ2γ2)HbF（α2Gγ2和α2Aγ2）HbA(α2β2)HbA2(α2δ2)胚胎血红蛋白成人红细胞中血红蛋白2．血红蛋白的发育变化在人体发育的不同阶段，血红蛋白的组成彼此各不相同，上述各种血红蛋白先后出现，并且有规律地相互更替，其合成呈现严格的消长过程。（二）珠蛋白基因人体中珠蛋白是由珠蛋白基因家族编码的，珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇，即：α珠蛋白基因簇β珠蛋白基因簇1．α珠蛋白基因簇定位于16p13.33，组

4、成及排列顺序为：5′-ζ2-ψζl-ψαl-α2-αl-θ-3′总长度为30kb。每条16号染色体有2个α基因，正常的二倍体细胞有4个α基因。α珠蛋白基因簇的排列顺序与发育过程中表达顺序相一致。2．β珠蛋白基因簇β珠蛋白基因簇定位于11p15.5，组成和排列顺序是：5′-ε-Gγ-Aγ-ψβl-δ-β-3′总长度为60kb。每条11号染色体只有1个β基因，正常的二倍体细胞有2个β基因。β珠蛋白基因簇的排列先后也与发育过程的表达顺序相关。3．珠蛋白基因结构各种珠蛋白基因均含有3个外显子（E）和2个内含子（I）。α珠蛋白基因的I1位于31位和

5、32位密码子之间，由117bp组成；I2位于99位和100位密码子之间，含140bp。β珠蛋白基因的I1位于30位和31位密码子之间，为130bp；而I2位于104位和105位密码子之间，约850bp。二、异常血红蛋白异常血红蛋白（abnormalhemoglobin）指由于珠蛋白基因上碱基发生改变，再由相应的mRNA上编码氨基酸的密码子变异而产生的血红蛋白。这些变异如果使血红蛋白分子的功能、溶解度和稳定性发生异常，就会导致血红蛋白病的发生。最常见而且最具临床意义的血红蛋白变异型是镰状细胞血红蛋白（HbS）、血红蛋白M病、血红蛋白H病和不

6、稳定血红蛋白病等。(一)镰形细胞贫血症（sicklecellanemia）遗传方式：常染色体隐性(AR)遗传。分子机制：患者β珠蛋白基因的第6位密码子由正常的GAG变成了GTG（A→T），使其编码的β珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸，形成HbS。分子表面电荷改变→疏水区域，导致溶解度下降→HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→红细胞变成镰刀状→血粘性增加→栓塞→痛性危象。同时，变形能力降低→挤压时易破裂→溶血性贫血（图8-4）。杂合子（HbAHbS）不表现临床症状，但在氧分压低时可引起部分细胞镰变。红细胞镰刀状改变正常红细胞形状

7、镰形细胞贫血症的基因诊断(二)血红蛋白M病（高铁血红蛋白症）遗传方式：呈AD遗传。发病机制：正常血红蛋白（HbA）血红素中的铁原子与珠蛋白链上特定的组氨酸连接（α87组，β92组）和作用（α58组，β63组），保证二价铁离子（Fe2+）的稳定，以便结合氧。由于基因突变使上述某个氨基酸发生替代，导致部分血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价铁离子（Fe3+），形成高铁血红蛋白，影响携氧能力，使组织细胞供氧不足，产生发绀症状。三、地中海贫血（thalassemia）患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过多，

8、出现肽链数量的不平衡，导致溶血性贫血，称为地中海贫血。类型：按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以把地中海贫血区分为多种不同的类型：α地中海贫血：α珠蛋白链合成减少β地中海贫血：β链合成减少γ地