抑郁和焦虑与认知功能(final)ppt课件

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抑郁症与认知功能障碍

1主要内容认知功能概述抑郁症与认知功能障碍抑郁症认知功能障碍的神经生物学基础抗抑郁药与认知功能

2什么是认知功能认知功能的定义[1]又称神经认知功能，是人脑对信息加工处理的能力，包括分别整合信息并对之进行加工处理，在此基础上形成解决问题、完成任务的综合能力认知功能的组成[2]词语流畅抽象/执行功能信息处理工作记忆学习延迟记忆运动功能1.张景崴.中国民康医学.2006;12(18):1048-9.2.石川，于欣，吴尊友等.中国心理卫生杂志，2005,19(5):343-346

3认知功能的评估方法研究者设计了许多神经心理学测验，用来测量各种不同的认知功能WSCT（威斯康辛卡片分类测试）STROOP测验CPT（连续操作测验）CDT（钟面画测试）词语流畅测验各种记忆力测验数字符号测验Mackworth钟表试验

4主要内容认知功能概述抑郁症与认知功能障碍抑郁症认知功能障碍的神经生物学基础抗抑郁药与认知功能

5抑郁症认知功能障碍的生理基础抑郁症患者的认知功能损害表现为脑功能的全面损害，尤为突出的是：以执行功能障碍为特征的额叶损害以记忆障碍为特征的颞叶损害VeielHO.JClinExpeuropsychol,1997,19:587-602额叶枕叶颞叶顶叶

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8认知功能中的执行功能执行功能是人类的高级认知功能，一般是指个体在实现某一特定目标时，以灵活、优化的方式控制多种认知加工过程协同操作的认知神经机制Collette和Linden采用神经成像的方法将执行功能分解为四种基本成分：抑制（inhibition）、转换过程（shiftingprocess）、刷新（updating）以及双任务协调（dual-taskcoordination）罗琳琳等.心理科学进展2004;12(5):714~722

9抑郁症的执行功能障碍Paelecke-Habermann等的研究证明：严重抑郁症患者的执行功能损害严重Paelecke-HabermannY,PohlJ,LeplowB.JAffectDisord.2005Dec;89(1-3):125-35.轻度抑郁重度抑郁组正常对照组PBADS得分19.3516.5522.55<0.001RWT43.9542.4050.20<0.001Span15.8014.2517.45<0.001BADS:执行失调行为评价量表;RWT:RegensburgerWordFluencyTestSpan:记忆广度

10该研究还证明：严重抑郁症患者的注意力损害严重Stroop测验中，抑郁症患者命名时间和干扰时间显著延长Paelecke-HabermannY,PohlJ,LeplowB.JAffectDisord.2005Dec;89(1-3):125-35.抑郁症的注意力障碍(1)轻度抑郁重度抑郁组正常对照组P命名时间(s)44.2945.7939.64<0.001干扰时间(s)73.8878.0863.60<0.001

11抑郁症的注意力障碍(2)Koetsier等对52例抑郁患者和73例健康对照进行CPT检测发现，抑郁组反应时间、漏划及错划数都显著高于对照组，表明抑郁症患者存在注意力障碍KoetsierGC,etal.JournalofPsychiatricResearch,2002,36:391–397未经治疗抑郁患者组与对照组CPT参数的比较对照组（n73）抑郁患者（n=43）P值反应时间（毫秒）405.7±50.3448.1±48.2<0.05漏划数0.19±0.547.26±10.98<0.001错划数1.00±1.392.35±2.90<0.05

12RoseEJ等的研究证明：严重抑郁症工作记忆损害严重用n-back实验评估工作记忆与对照组相比，抑郁症患者的反应时间均显著延长RoseEJ,EbmeierKP.JAffectDisord.2006Feb;90(2-3):149-61反应时间(ms)抑郁症的工作记忆障碍

13Ilsley等对20名抑郁患者和20名健康人进行记忆测验，发现抑郁患者存在选择性回忆障碍，其回忆和再现过程受损J.E.Ilsley,etal.JournalofAffectiveDisorders,1995,35:l-9抑郁症的记忆障碍准确率(%)

14治疗了抑郁症患者的情绪障碍就意味着认知障碍也会同时得到缓解吗？

15Koetsier等的研究发现：经米帕明和氟伏沙明治疗后，抑郁症患者的情感障碍均显著得到改善HRSD汉密尔顿抑郁量表POMS心境状态量表SRRS社会再适应评定量表*P<0.05;**P<0.01;***P<0.001KoetsierGC,VolkerAC,TulenJH,etal.JPsychiatrRes.2002;36(6):391－397.单纯缓解抑郁症状，并不意味着认知功能的损害得到改善在非用药期以及使用米帕明和氟伏沙明治疗后患者组的临床状况（平均数±标准差）非用药期未治疗治疗后未治疗治疗后米帕明（n=19）氟伏沙明（n=22）（n=52）

16但该研究还发现：米帕明和氟伏沙明治疗后，反映注意力的CPT测验成绩中，错划数并没有得到改善KoetsierGC,VolkerAC,TulenJH,etal.JPsychiatrRes.2002;36(6):391－397.单纯缓解抑郁症状，并不意味着认知功能的损害得到改善氟伏沙明组米帕明组治疗前治疗后CPT测验错划数

17抑郁症与认知功能障碍—小结抑郁症的认知功能障碍以执行功能障碍和记忆功能障碍为主抑郁症的认知功能障碍是独立于情感障碍而存在的，仅缓解抑郁症状，并不意味着认知功能的损害也得到了缓解临床医生在治疗抑郁症患者时，有必要把认知功能纳入考虑范围

18主要内容认知功能概述抑郁症与认知功能障碍抑郁症认知功能障碍的神经生物学基础抗抑郁药与认知功能

19抑郁症认知功能障碍—神经生物学基础中枢神经系统多种神经递质及受体均参与认知功能的调节多巴胺(DA)Sigma1受体乙酰胆碱5-羟色胺(5-HT)去甲肾上腺素(NE)肾上腺素MyhrerT.BrainResBrainResRev.2003Mar;41(2-3):268-87.WaterhouseRN,ChangRC,AtueheneN,etal.Synapse.2007Jul;61(7):540-6

20多巴胺缺乏可引起认知功能损害抑郁症动物模型发现，尾状核及伏隔核DA耗竭，DA激动剂能预防该状态发生动物研究还提示抑郁症由于DA能低下导致海马、额叶皮质突触的可塑性受损，从而出现认知功能损害JAYTMetal.NeurotoxRes;2004;6(3):233-244.多巴胺能神经元分布

21多巴胺与认知功能密切相关MyhrerT在关于神经递质与认知功能的meta分析中的发现：多巴胺与学习、记忆等认知功能密切相关多种神经递质与记忆、学习等密切相关多巴胺对认知功能的作用较强谷氨酸、γ-氨基丁酸、多巴胺及乙酰胆碱对于认知功能的影响(81–93%)显著高于5-羟色胺和去甲肾上腺素(48–55%)MyhrerT.BrainResBrainResRev.2003Mar;41(2-3):268-87.

22补充多巴胺可改善认知功能JaimeKulisevsky,etal.MovementDisordersVol.15,No.4,2000,pp.613–626测试评分左旋多巴不具有生物活性，需要在体内转化为多巴胺后才能发挥作用*P<0.001，#P<0.05JaimeKulisevsky等的研究发现：左旋多巴治疗可显著提高帕金森病患者的学习和记忆功能

23JournalofPsychopharmacology,19(1)(2005)12–20SchmittJA,KruizingaMJ,RiedelWJ.JPsychopharmacol.2001Sep;15(3):173-9因此，能提高多巴胺水平的抗抑郁药可能会改善抑郁症患者的认知功能

24左洛复与多巴胺再摄取的转运蛋白具有极高的亲和力，显著高于其他SSRI药物TatsumiM,GroshanK,BlakelyRD,etal.EurJPharmacol.1997Dec11;340(2-3):249-58

25Sigma1受体与抑郁症的认知功能障碍sigma-1受体是近年来研究较多的与认知功能密切相关的神经生物学机制Waterhouse等的研究认为：sigma-1受体与记忆力、学习能力等认知功能密切相关动物研究发现：某种甾体与sigma-1受体结合可影响记忆和学习功能对照研究发现：sigma-1受体阻滞与大鼠的认知功能和学习能力缺陷有关WaterhouseRN,ChangRC,AtueheneN,etal.Synapse.2007Jul;61(7):540-6

26Sigma1受体与胆碱能神经元的关系Sigma1受体σ受体通过胆碱能神经元系统，对中枢神经系统学习和记忆功能起着重要的调节作用σ受体拮抗剂能增强几内亚猪小脑切片胆碱释放，以及提高大鼠额叶皮质和海马细胞外胆碱水平MasayukiH,TakashiH.BrainResearch.2005,1057:72–80MasayukiH,TakashiH,TsutomuK，etal.EuropeanJournalofPharmacology.2002,453:91–98

27Sigma1受体激动剂可改善认知功能Guitart等的研究认为：sigma-1受体激动剂对改善记忆力、学习能力等认知功能有重要作用Sigma-1受体激动剂可以预防或逆转药物诱导的失忆Sigma-1受体激动剂可增加额叶皮层和海马组织乙酰胆碱的释放，加强海马部分区域NMDA反应Sigma-1受体激动剂可改善皮质胆碱能异常患者的学习能力XavierGuitart.Psychopharmacology(2004)174:301–319

28因此，有Sigma1受体激动作用的抗抑郁药可能会改善抑郁症患者的认知功能

29左洛复与Sigma1受体有较高的亲和力NaritaN,HashimotoK,TomitakaS,etal.EurJPharmacol.1996Jun20;307(1):117-9Ki值反应受体亲和力，Ki值越低，亲和力越强

30胆碱能系统与抑郁症认知功能中枢胆碱能系统包括中枢胆碱能神经元及其纤维投射，中枢胆碱能系统在认知功能方面发挥着重要的作用研究发现抗胆碱药可明显影响学习记忆吴周全等.国际麻醉学与复苏杂志.2007;28(3):270-2基底核脚桥核胆碱能系统

31胆碱能系统与认知功能障碍动物实验显示：将东莨菪碱（M受体拮抗剂）注入大鼠双侧海马腹侧、丘脑中间背侧可损害空间记忆腹侧被盖核区M受体参与调节恐惧记忆岛叶M受体参与条件性气味厌恶反射的调节额叶M受体与大鼠在回避性跳台实验中对回避反应的获得有关吴周全等.国际麻醉学与复苏杂志.2007;28(3):270-2

32抗胆碱药物对认知功能的损害Ancelin等的研究显示：使用抗胆碱药物的老年人认知功能显著受损研究入选372例60岁以上无痴呆的老年人持续使用抗胆碱能药物的受试者，在反应时间、注意力、延迟非文字记忆、回忆叙述、立体视觉和语言文字能力测试中的得分均显著低于未用此类药物者持续用药组和未用药组轻度认知功能损害的发生率分别为80%和35%AncelinML,etal.BMJ.2006;332(7539):455-459.

33因此，与胆碱受体亲和力较强的抗抑郁药可能会损害抑郁症患者认知功能

34组胺受体与认知功能障碍组胺受体拮抗剂可导致对中枢神经系统的镇静作用，临床上表现为认知功能和执行能力的下降长期的镇静作用可导致患者的记忆功能损害，也可影响患者的智力水平Kay等的研究表明，组胺受体拮抗剂在注意力、工作记忆和警觉方面有较强的损害支玉香等.中国新药杂志.2003;12(10):807-10AngusWRetal.JClinPsychopharmacology1984;4(4):203-6;BarbeeJGetal.JClinPsychiatry1993;54:86-97;BergmanHetal.BrJAddiction1989;84(5):547-53

35镇静作用的短期和长期影响短期可有效减轻焦虑症状长期危害：可导致患者的记忆功能损害1,2，也可影响患者的智力水平3肌肉松弛作用：摔倒促醉作用体重增加（帕罗西汀、米氮平）停药反应（尤其是帕罗西汀、黛力新）1.AngusWRetal.JClinPsychopharmacology1984;4(4):203-6;2.BarbeeJGetal.JClinPsychiatry1993;54:86-97;3.BergmanHetal.BrJAddiction1989;84(5):547-53

36因此，与组胺受体亲和力较强的抗抑郁药可能损害抑郁症患者认知功能

37主要内容认知功能概述抑郁症与认知功能障碍抑郁症认知功能障碍的神经生物学基础抗抑郁药与认知功能

38常用抗抑郁药（SSRI）中可能对认知产生影响的受体和泵SRINRIDRIm-AChSSRIStahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)

39常用抗抑郁药不同的受体特征

40常用抗抑郁药对认知功能影响的研究

41研究列表研究研究设计结果Schmitt200221名健康受试者分别服用左洛复、帕罗西汀和安慰剂两周，在研究的第0、7、14天利用Mackworth钟表试验评估患者的警觉性与安慰剂相比，左洛复在全部三个时间点对患者的警觉性操作没有显著影响，而帕罗西汀组患者第7和14天的警觉性明显下降Riedel200521名健康受试者分别服用左洛复、西酞普兰和安慰剂两周，在研究的第1、8、15天利用Mackworth钟表试验评估患者的警觉性与安慰剂相比，左洛复在全部三个时间点对患者的警觉性操作没有显著影响，而西酞普兰组患者第1、8和15天的警觉性明显下降Schmitt200124名健康受试者分别服用左洛复、帕罗西汀和安慰剂两周，在研究的第0、7、14天评估患者的认知功能与安慰剂相比，帕罗西汀明显损害受试者语言学习测试的延迟回忆成绩，而左洛复不影响语言学习测试成绩并可提高受试者言语流畅性测验成绩

42研究列表研究研究设计结果Newhouse2000236名60岁以上的老年人接受1周安慰剂治疗后随机接受左洛复或氟西汀治疗12周。认知功能作用次要研究重点进行评估两种药物在抗抑郁疗效上相似，但左洛复治疗组在认知功能改善的多个指标上明显优于氟西汀Constant200520名年轻抑郁患者接受左洛复治疗7周，了解患者在亚急性治疗期的注意力和执行功能方面的损害左洛复治疗1周后在发挥抗抑郁疗效的同时显示出在注意力和执行功能方面的益处Lowe2005一项包括1878名抑郁门诊患者的回顾性、开放、非干预调查。通过PHQ-9和CGI问卷了解患者经左洛复治疗12周后的抑郁症状改善情况在左洛复治疗12周后，87.7%患者抑郁症状的到改善。同时患者功能障碍及职业能力受损情况也得到改善，可以工作的患者比例增加

43研究列表研究研究设计结果Sechter1999234名抑郁患者随机接受左洛复或氟西汀治疗24周。在基线及治疗过程中对患者的睡眠及生活质量进行评估左洛复对患者睡眠和休息，情感行为和行走能力的改善，优于氟西汀Claxton1999统计患抑郁症的工作人群在治疗前后各6个月的病假天数治疗后患者的病假天数均明显减少，但帕罗西汀组患者的病假天数在治疗后第5和第6个月仍显著高于左洛复组James2002患者在接受左洛复12周的短期治疗后再接受16周的连续治疗。在连续治疗结束后，对治疗有反应的患者随机接受18个月的左洛复或安慰剂维持治疗。对患者的多种精神社会功能进行评估无论是左洛复短期治疗或维持治疗，患者的精神社会功能较基线均有明显改善。而安慰剂组患者的精神社会功能持续恶化

44抗抑郁药首先不应对患者的认知功能产生负面影响

45HarveyBH,etal.SAfrMedJ.1997;87(Suppl4):540-50,552.左洛复®的镇静作用较轻患者百分率%13.417.920.021.00510152025左洛复喜普妙氟西汀赛乐特文拉法辛23.0

46左洛复®治疗不影响注意力帕罗西汀组与安慰剂组相比在第7、14天时有显著差异（P<0.05）左洛复®组与安慰剂组相比在第0、7、14天时均没有显著差异JournalofPsychopharmacology16(3)(2002)207–214健康受试者服用左洛复®，帕罗西汀和安慰剂两周的随机双盲、三相交叉对照研究（n=21）。1-7天，左洛复组剂量为50mg,帕罗西汀组为20mg；8-14天，左洛复组剂量为100mg，帕罗西汀组为40mg安慰剂左洛复®帕罗西汀第0天第7天第14天P<0.05P<0.05评估时点16182022242628Mackworth钟表试验的正确反应计数

47左洛复®治疗不影响注意力JournalofPsychopharmacology，19(1)(2005)12–20西酞普兰组与安慰剂组相比在第1、8、15天时有显著差异（P<0.05）左洛复®组与安慰剂组相比在第1、8、15天时均没有显著差异健康受试者服用左洛复®，西酞普兰和安慰剂两周的随机双盲、三相交叉对照研究（n=21）。1-8天，左洛复组剂量为50mg,西酞普兰组为20mg；8-15天，左洛复组剂量为100mg，西酞普兰组为40mg262422201816安慰剂左洛复®西酞普兰低剂量急性作用低剂量亚慢性作用高剂量亚慢性作用第1天第8天第15天Mackworth钟表试验的正确反应计数评估时点

48抗抑郁药还应对认知有保护甚至改善作用，帮助患者更好地恢复社会功能

49左洛复®提高记忆，改善认知功能SchmittJA等研究发现：左洛复治疗7天和14天后，言语流畅性测验成绩（正确单词数名）均显著性提高，改善记忆功能。作者认为，这与左洛复的多巴胺再摄取抑制的作用有关SchmittJA,KruizingaMJ,RiedelWJ.JPsychopharmacol.2001Sep;15(3):173-9*p<0.05与安慰剂比较

50左洛复®显著改善年轻抑郁症患者的认知功能用左洛复治疗20例较年轻的抑郁症患者，结果发现：Beck抑郁自评量表(BDI)和状态特质焦虑量表(STAI)评分显著降低经典及阈上和阈下情绪Stroop实验均显示左洛复治疗能显著减少抑郁症患者的反应时间ConstantEL,AdamS,GillainB,etal.DepressAnxiety.2005;21(2):78-89****与基线相比P<0.0003**与基线及治疗3周相比P<0.02***与基线相比P<0.001****

51左洛复®显著改善老年抑郁症患者的认知功能NewhousePAetal(2000).JClinPsychiatry**舍曲林50–100mg/天（n=117）氟西汀20–40mg/天（n=119）*p<0.050246810024681012周正确数目（自基线的平均变化）12周，>60岁的抑郁症患者，数字替代试验，这是一个测量心理运动速度、集中注意和书写运动能力的测验，它需要被试使用一个视觉参照尽可能快地将符号和数字进行匹配。被试的得分为在120秒内画出的正确符号数

52左洛复®明显改善抑郁症患者综合能力损伤LoweB,etal.JAffectDisord.2005Aug;87(2-3):271-9.(PHQ)的结果，主要问患者工作、照顾家庭、和他人相处等方面的能力没有困难有困难很困难极度困难人数1357727799796616252844治疗前vs.治疗后p＜0.00101002003004005006007008009001000治疗前治疗后

53左洛复®改善患者日常生活中的行动功能多中心随机双盲24周随访研究生活质量（SIP量表）评分显示左洛复（n=116）对患者睡眠和休息，情感行为和行走能力的改善，优于氟西汀（n=118）SechterD,TroyS,PaternettiS,etal.EurPsychiatry.1999;14(1):41–8基线平均值第7次随访平均值P睡眠和休息舍曲林15.63.60.04氟西汀15.77.2情感行为舍曲林28.48.00.04氟西汀27.312.1行走能力舍曲林4.01.2氟西汀2.91.80.05

54左洛复®改善抑郁所致职业能力损伤LoweB,etal.JAffectDisord.2005Aug;87(2-3):271-9.1175治疗前vs.治疗后p＜0.0017165521000020040060080010001200影响劳动能力不影响劳动能力治疗前治疗后人数

55左洛复®提高患者工作相关的功能对1788例抑郁患者使用左洛复12周的开放研究显示，左洛复显著提高了可以工作患者的比例BerndL,IriniS,etal.JournalofAffectiveDisorders,2005,87:271–279P<0.001

56左洛复®显著减少患者病假天数（月）帕罗西汀（n=105）病假天数6543210-6-5-4-3-2-1123456治疗前治疗后***P<0.05治疗起始左洛复®（n=168）Claxtonetal.JOccupEnvironMed.1999;41:605-11

57左洛复®提高患者工作时间左洛复®治疗慢性抑郁(n=55)，完成12周急性期治疗和18个月维持期治疗。维持期治疗与急性期治疗相比，可明显提高每周工作时间等工作相关功能KocsisJH,etal.ArchGenPsychiatry.2002;59:723-728维持期治疗终点与短期治疗终点相比，p＜0.05每周工作时间（小时）29.537.537.241.6202530354045短期治疗基线短期治疗终点维持期基线维持期终点

58总结抑郁症患者中存在多种认知功能的损伤单纯缓解抑郁症状并不一定会改善患者认知功能认知功能与多巴胺、Sigma1受体等多种神经递质及受体有关抗抑郁药物不仅不应对患者认知功能产生负面影响，还应该兼具保护作用甚至改善功能