肾上腺皮质激素类药物--yipengppt课件

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肾上腺皮质激素类药物AdrenocorticalHormones易鹏2011.11.221

1一.肾上腺皮质激素二.糖皮质激素㈠生物学作用(生理作用)㈡药理作用㈢临床应用㈣不良反应㈤禁忌证㈥用法与疗程教学内容掌握2

2激素：由特殊内分泌细胞合成并直接分泌的化学信息物质，它通过调节各种组织细胞的代谢活动来影响人体的生理活动。作用：①调节机体的主要物质代谢；②调控机体器官的发育和功能；③参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡；特点：具有作用强大、活性高、用量小，作用广泛。激素3

3AdrenocorticalHormones肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称。4

4皮质激素是一类具有甾体母核的生物活性物质的总称。☆糖皮质激素☆盐皮质激素☆性激素肾上腺皮质激素5

5网状带性激素球状带盐皮质素束状带糖皮质素球状带束状带网状带髓质皮质6

6

7

8糖皮质激素化学结构C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱9

9C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱10

10糖皮质激素的分泌受下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴(hypothalamo-pituitary-adrenalaxis,HPAa)的调节。CRH由下丘脑正中隆起部位的神经细胞分泌，由垂体门静脉进入垂体前叶，促进ACTH的合成和分泌。11

11肾上腺皮质激素的调节12

1213

13正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。0108124162024t（h）CORTICOSTEROIDBLOODLEVEL应激状态下,最大分泌量可达日分泌量的10倍左右.14

14第一节糖皮质激素类药物天然品：可的松、氢化可的松短效中效长效泼尼松、泼尼松龙曲安西龙、氟泼尼松龙地塞米松、倍他米松合成品15

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16【体内过程】脂溶性高，p.o、注射均可吸收。可从皮肤、眼、肺等局部吸收→全身作用；氢化可的松：p.o.1～2h高峰，维持8～10h；蛋白结合率90%（80%与皮质激素转运球蛋白，CBG），t1/2随糖皮质激素的结构不同而改变氢化可的松：80-144分钟泼尼松龙：可达200分钟17

17影响CBG合成的因素雌激素促进CBG在肝中合成妊娠、雌激素治疗时CBG增高，游离氢化可的松减少肝、肾疾病时CBG合成减少肝病时CBG↓，作用↑；肾病时，蛋白排出↑，CBG↓，游离型↑，作用↑。游离型皮质激素增多18

18肝代谢，肾排泄可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效严重肝功能不全者须给予氢化可的松与泼尼松龙与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素剂量19

19药理作用对代谢的作用允许作用抗炎作用免疫抑制及抗过敏抗休克作用其它(影响血液系统)临床应用替代治疗严重感染局部外用自免、过敏、移植抗休克血液病生理效应药理效应20

20对代谢的作用——生理作用1、糖代：↑糖原异生↓GS分解，但↑GS的再合成↓机体组织对GS利用2、蛋代：促进蛋白质分解抑制蛋白质合成影响生长发育、伤口愈合，胸腺萎缩，皮肤变薄血糖，肝及肌糖原↑过量时加重或诱发糖尿病。负氮平衡，过量时21

213）脂质代谢（fatmetabolism）大量长用：①促进四肢皮下脂肪分解②抑制合成胆固醇↑，脂肪重新分布向心性肥胖四肢皮下脂肪减少（糖皮质激素作用）满月脸、水牛背、颈部、上胸、臀部皮下脂肪增多（胰岛素增多所致）22

22脂肪重新分布，形成向心性肥胖23

234）水和电解质代谢（作用较弱）（waterandsaltmetabolism）保钠排钾，增加肾小球滤过，减少肾小管对水的重吸收。钙离子：减少小肠吸收抑制肾小管重吸收大量长用：浮肿、高血压、低血钾、低血钙24

242、允许作用（permissiveaction）对某些组织细胞无直接效应，可增强其他物质的作用。如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用增强胰高血糖素的升高血糖作用25

253、抗炎作用特点:1）强大2）非特异性:对抗各种因素引起的炎症反应3）抑制炎症反应的全过程:炎症早期:(-)毛细血管扩张，渗出↓，浸润↓→红、肿、热、痛↓炎症后期:(-)毛细血管和成纤维细胞增生→延缓肉芽形成→防止疤痕和粘连，后遗症↓4）抗炎不抗菌，且抗炎同时：机体抵抗力↓→感染扩散（Anti-inflammatoryaction）26

26抗炎作用⑴特点⑵注意⑶机制①非特异性抗炎作用②炎症的各个时期均有效③强大④抗炎不抗菌炎症反应是机体的一种防御反应，炎症后期更是组织修复的重要过程，若使用不当时可致感染扩散或创面愈合延迟①基因效应②非基因效应（快速效应）27

27抗炎作用二重性:多种原因物理化学免疫感染多因素所致炎症均有效早期:↓红、肿、热、痛后期:↓后遗症的产生有利方面炎症各期28

28抗炎作用二重性:不利方面↓防御机能，易致感染扩散影响创伤愈合29

29糖皮质激素抗炎作用的基本机制是基因效应。糖皮质激素（GCS）与靶细胞胞浆内的糖皮质激素受体（glucocorticoidsreceptors，GR）相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。抗炎作用机制：30

30抗炎作用机制内容1）诱导炎症抑制蛋白生成及抑制某些靶酶的表达诱导脂皮素1生成→抑制磷脂酶A2→花生四烯酸↓→炎性介质PG↓。抑制诱导型NO合成酶和COX-2的表达，阻断相关介质的产生（NO↓、PG↓）。31

312）对细胞因子及粘附因子的影响细胞因子：TNFα、IL-1、2、6、8减少粘附因子：抑制E-选择素及ICAM-1的表达3）诱导炎性细胞凋亡由GR介导基因转录变化，引起C-myc、C-myb基因表达下降，激活某些酶（caspase，核酸内切酶）而导致细胞凋亡。32

324、免疫抑制与抗过敏作用1）免疫抑制（Immunosuppression）①具有种属差异性②干扰淋巴组织在抗原作用下的分裂与增殖③抑制淋巴细胞的DNA和蛋白质合成④阻断T细胞诱发的巨噬细胞和单核细胞聚集33

33目前认为抑制免疫的机制：1、诱导淋巴细胞DNA降解（淋巴组织，特异性）2、影响淋巴细胞的物质代谢抑制GS、Aa及核苷的跨膜转运减少DNA、RNA和Pr合成RNA聚合酶活性↓，ATP生成↓3、诱导淋巴细胞凋亡4、抑制核转录因子NF-кB活性①与NF-кB的p65亚基结合，抑制其与DNA结合②增加NF-кB抑制蛋白IкBα基因转录34

34２）抗过敏作用GCS能减少过敏介质的产生（抗原-抗体反应→肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-HT、缓激肽和慢反应物质等）35

35５、抗毒作用（Anti-endotoxin）--对内毒素的耐受力↑，中毒反应症状减轻稳定溶酶体膜，减少内毒素的释放减低中枢对致热源的敏感性--不能中和内毒素，对外毒素无效36

36抑制炎性因子产生，减轻炎症反应，使微循环血流动力学恢复正常;扩张痉挛收缩的血管和增加心肌收缩力;稳定溶酶体膜，减少MDF的形成（MDF可使心肌收缩力下降，CO减少，内脏血管收缩）提高机体对细菌内毒素的耐受力。抗休克作用(掌握)不能中和内毒素37

37其他作用退热作用（不可滥用）抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放血液与造血系统红细胞、血红蛋白增加；血小板增多，提高纤维蛋白原浓度；提高中性白细胞数量，但其功能下降；LC、嗜酸性粒细胞数量减少38

38中枢神经系统减少脑中γ–氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性欣快、激动、癫痫等，偶见精神失常消化系统胃酸、胃蛋白酶分泌增多,可诱发或加重溃疡骨骼骨质脱钙，骨质疏松：抑制成骨细胞活力，减少胶原的合成，促进胶原与骨基质的分解。心血管系统高血压和动脉硬化返回39

39【临床应用】1、严重感染或炎症2、自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病3、抗休克治疗4、血液病5、局部应用6、替代疗法40

401、严重感染或炎症（1）严重急性感染细菌性感染提高耐受性，减轻中毒反应应用有效抗菌药物＋激素病毒性感染（少用）（2）抗炎治疗及防止某些炎症后遗症：①结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎等，可减少炎性渗出，减少纤维组织增生及粘连。②非特异性眼部炎症，可迅速消炎止痛，防止角膜浑浊和疤痕粘连。41

412、自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病（1）自身免疫性疾病：综合治疗，不易单用。（2）过敏性疾病：主要应用肾上腺素受体激动剂、抗组胺药严重或无效时,合用激素。（3）器官移植排斥反应（合用免疫抑制剂）42

42自身免疫性疾病、器官移植排斥反应及过敏性疾病：⑴自身免疫性疾病适应证风湿、类风湿性关节炎肾病综合征、系统性红斑狼疮注意一般仅作为辅助用药，而对多发性皮肌炎，首选糖皮质激素。只能缓解症状，不能根治，易复发。不宜单用,一般采用综合疗法。43

43过敏性疾病剥脱性皮炎44

44⑵对过敏性疾病适应症：荨麻疹、血管神经性水肿、支气管哮喘、过敏性休克目的：抑制抗原抗体反应所引起的组织损伤和炎症过程。注意：只能缓解症状，不能根治，停药后易复发。仅为次选或辅助治疗。⑶异体器官移植后的排斥反应术前1~2天开始：泼尼松口服。已发生排斥反应者：大剂量氢化可的松静脉滴注。返回45

453、抗休克治疗（1）感染中毒性休克：及早、短时间、大剂量突击使用。（2）过敏性休克：严重者，加用大剂量激素。（3）低血容量性休克：补充血容量后效果不佳者加用大剂量激素46

46返回血液病●急性淋巴细胞性白血病与抗肿瘤药联合（疗效好）●再生障碍性贫血●粒细胞减少症●血小板减少症●过敏性紫癜47

47局部应用皮肤病：接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒和牛皮癣等选用外用制剂韧带和关节劳损返回激素依赖性皮炎48

48替代疗法：急慢性肾上腺皮质机能减退症（肾上腺危象）脑垂体前叶机能减退症肾上腺次全切除用法：小剂量，糖皮质激素和盐皮质激素交替用49

49【不良反应】二大类：久用所致，停药所致一、长期大量应用：1、医源性肾上腺皮质功能亢进（代谢紊乱）：肌无力、满月脸、水肿、高血压、低血钾、糖尿病等；严重时，自发性骨折、缺血性骨坏死，应补充钙及维生素D。50

502、诱发、加重感染：（免疫抑制）3、消化系统并发症诱发、加重溃疡，甚至出血、穿孔。4、心血管系统并发症：高血压、动脉粥样硬化5、骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等6、糖尿病：糖耐量受损、类固醇性糖尿病（降低组织利用，抑制肾小管重吸收）7、其他：欣快、失眠等。精神病，癫痫病禁用或慎用。51

51长期应用糖皮质激素后的不良反应52

522.停药反应医源性肾上腺皮质功能不全☆长期应用GCs→下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统抑制→ACTH分泌↓→肾上腺皮质功能↓；☆此时停药：外源性减少、内源性不足→医源性肾上腺皮质功能不全53

532.停药反应☆症状：恶心，呕吐，低血糖，低血压，休克等。防治：（1）缓慢停药（2）停药后连续应用ACTH7天（3）停药1年内遇应激情况应及时补足☆注意：①不要突然停药，②尽量降低每日维持量或采用隔日给药54

54(2)反跳现象及停药症状反跳现象：长期用药因减量太快或是突然停药所致原发病复发或加重的现象。应加大剂量再行治疗！停药症状：出现原来没有的症状---如：肌痛、乏力、发热、情绪低沉等。55

55【用法与疗程】1、大剂量冲击疗法：危重者，氢可：200～300mg/人/次，静脉给药一日量可超过1g，后逐渐减量，不超过3～5天。宜并用氢氧化铝凝胶等防止消化道出血。2、一般剂量长期疗法：慢性病，如结缔组织病、肾病综合征。泼尼松10～30mg，p.o.，tid，渐减至最小维持量1）每日晨给药法：短效激素，如氢可2）隔晨给药法：中效激素，如泼尼松（龙）3、小剂量替代疗法：一般维持量补充疗法如氢可10～20mg/日56

56【疗程与用法】小剂量替代疗法：用于垂体前叶功能减退，阿狄森氏病等。大剂量突击疗法：危重病人的抢救；一般剂量。局部应用：用于皮肤病、眼病，可用氢化可的松及泼尼松龙等。长程疗法：慢性疾病反复发作，肾病综合征、支气管哮喘、结缔组织病等。57

57隔日疗法药动学特性比较血浆17-羟类固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24HourDay"ON"period24HourDay"OFF"period中效激素－泼尼松58

58隔日疗法药动学特性比较长效激素－地塞米松201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24Hourperiod24Hourperiod59

59（1）晨起给药法：一日量，每日清晨7-8时1次服用。遵守内源性分泌昼夜节律，↓对内源性分泌功能的抑制作用。长程疗法：60

60（2）隔晨给药法：根据肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律性，将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予。61

61五、禁忌症严重精神病和癫痫；活动性消化性溃疡；骨折、创伤修复期；肾上腺皮质功能亢进；严重高血压，糖尿病，孕妇；抗菌药不能控制的感染等。62

62第二节盐皮质激素类药物63

63作用：保Na+、排K+。用途：替代疗法用于慢性皮质功能减退症，纠正水、电解质紊乱，恢复水、电解质平衡。64

64第三节促皮质素及皮质激素抑制药一、促皮质素（ACTH）维持肾上腺正常形态和功能，促进肾上腺皮质激素的分泌（皮质功能完好时）。（ACTH缺乏时，肾上腺皮质萎缩，分泌）用途：1、诊断脑垂体前叶-肾上腺皮质功能2、停糖皮质激素前后使用，防止发生肾上腺皮质功能不全。65

65二、皮质激素抑制药米托坦(mitotan)1、选择性使束状带、网状带萎缩坏死。2、用于不可切除的皮质癌切除后复发癌皮质癌术后辅助治疗66

66美替拉酮(metyrapone)1、抑制11β-羟化反应2、用于肾上腺皮质肿瘤皮质癌引起的功能亢进症3、还可用于垂体释放ACTH功能试验。67

67安鲁米特(aminoglutethimide)1、阻断类胆固醇生物合成，抑制氢化可的松和醛固酮合成。2、用于肾上腺皮质肿瘤皮质癌引起的功能亢进症3、与美替拉酮合用，治疗垂体所致ACTH过度分泌引起的库欣综合征68

68复习题：1、糖皮质激素类药物的作用、作用机制、临床应用、不良反应及注意事项2、正确看待糖皮质激素的抗炎作用。3、何为每日晨疗法或隔日疗法，意义是什么？4、盐皮质激素、ACTH和皮质激素抑制药的用途。69