肾上腺皮质激素类药物课件

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1、1第三十五章肾上腺皮质激素类药物一概述肾上腺皮质分为三层最外层：球状带分泌醛固酮和去氧皮质酮中层：束状带分泌可的松和氢化可的松最内层：网状带分泌少量的性激素2二、分泌和调节下丘脑-垂体前叶分泌促皮质激素释放激素（CRH），CRH作用于垂体前叶分泌促皮质激素（ACTH），ACTH使肾上腺皮质分泌糖皮质激素。糖皮质激素对下丘脑及垂体前叶起着长负反馈作用，抑制CRH及ACTH的分泌。在生理情况下，下丘脑、垂体和肾上腺三者处于相对的动态平衡中，ACTH缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩，分泌功能减退。三、昼夜节律3第一节糖皮质激素（GCS）一、生理效应（小剂量）1、糖代谢：

2、能增加肝糖原，肌糖原含量,促进糖异生、减少糖原分解，升高血糖2、蛋白质代谢：促进肝外组织蛋白质分解，大剂量可抑制蛋白质合成.3、脂肪代谢：促进脂肪分解和再分布，抑制其合成4、糖皮质激素还有较弱的盐皮质激素的作用。潴钠排钾、排钙和利尿作用。4二、药理作用（超生理剂量及大剂量）1、抗炎作用：1）对各种炎症、炎症各期都有抑制作用，能对抗各种原因的炎症（物理、化学、生物、免疫）。2）对炎症早期可减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，从而改善红、肿、热、痛等症状。3）对炎症后期可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后

3、遗症。5对抗炎评价1、GCS具有强大的非特异性抗炎作用，但抗炎不抗菌。2、GCS在抑制炎症，减轻症状的同时，也降低机体的防御功能，导致感染扩散，伤口愈合延迟等。3、严格掌握抗炎适应症，作为抗炎药使用时要与有效、足量的抗菌药合用。6抗炎作用机制：糖皮质激素（GCS）与靶细胞胞浆内的糖皮质激素受体相结合，形成激素受体复合物（G-R）后影响了参与炎症的一些基因转录，继而通过mRNA影响介导蛋白合成，而产生抗炎效应。如对细胞因子、炎症介质、一氧化氮合成酶等的影响78GR的结构分几个区域①配体（激素）结合区，为肽链的C端。②DNA结合区，位于肽链的中央，由2个锌指，各结

4、合四个半胱氨酸残基，锌指插入靶基因DNA双螺旋结构的深沟中，识别特异的序列并与之结合，激活基因的转录。③肽链的N端，功能多样，尚未完全阐明，包括一个Tau1（τ1）区，当GR中央区与DNA结合后，τ1区段就参与有关基因转录的激活，另外它也参与和其它转录因子的结合，共同调节基因转录。④在人的GR上还有一个与激活基因转录有关的Tau2（τ2）区段，位于配体结合区与DNA结合区之间，它与GR激活后向核内移行有关。9GR的激活及受体后机制未活化的GR与一大分子蛋白质复合物相结合，该复合物含有两个分子的热休克蛋白90。一旦GCS与GR结合，HSP90被解离，被活化的GC

5、S-GR复合物迅速进入核内，进而与靶的基因的启动子序列的糖皮质激素反应成分（GRE）或负性糖皮质激素反应成分（-GRE）相结合，相应地引起转录增加或减少，继而通过mRNA影响介质蛋白质的合成。10GCS抗炎症作用的分子机制①抑制多种细胞因子的致炎作用。细胞因子在慢性炎症起到重要作用，它们能促进血管内皮细胞粘附白细胞，进而使其从血液渗出到炎性部位，并能使内皮细胞、嗜中性白细胞及巨噬细胞活性，还能使血管通透性增加，剌激成纤维细胞增生以及剌激淋巴细胞增殖与分化。11A、GCS-GR可通过与-GRE结合而使多种白介素（IL1，3，4，5，6，8）、肿瘤坏死因子α（TN

6、Fα）粒细胞巨噬细胞集落剌激因子（GM-CSF）等基因转录减少，又能增加IL1，3及GM-CSF的mRNA的降解，进而减少这些细胞因子的合成。B、还能抑制IL2等细胞因子的受体的合成。C、直接或间接阻抑转录因子（AP-1）的作用。从几个不同环节抑制了多种细胞因子的致炎作用。12②抑制白三烯、前列腺素和血小板活化因子等炎症介质的作用。GCS能诱导可以抑制PLA2活性的一种名叫脂皮素-1的蛋白质的合成。但近年有人主张，GCS直接抑制PLA2活性从而抑制炎症介质形成，这两种机制并不相互排斥，可能是互为补充。③抑制其它炎症介质如缓激肽等的作用。GCS通过诱导ACE从而

7、促使缓激肽失去活性13④抑制可诱导的一氧化氮合酶的基因表达，减少NO生成，抑制NO的致炎作用。⑤抑制粘附分子在炎症中的作用。粘附分子包括白细胞粘附分子-1和细胞内粘附分子-1，在促进炎症细胞向炎症部位移行和浸润中起到重要作用。细胞因子如TNFα可诱导粘附分子的基因表达，而GCS要通过抑制细胞因子而减少粘附分子的生成，从而抑制其作用。14⑥诱导生成能抑制组胺、缓激肽等引起的血管通透性增高的蛋白质血管皮素⑦增加血管对儿茶酚胺类的敏感性，收缩血管。⑧大剂量时稳定溶酶体膜。15⑨抗NF-κB活化和级联放大作用。NF-κB家族转录因子能促进多种在免疫及炎症反应中起重要作

8、用的蛋白，如促炎细胞因子、多种趋化因子