肾上腺皮质激素类药物课件_2

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1、肾上腺皮质激素类药物南方医科大药学院1肾上腺皮质激素是由肾上腺皮质分泌的所有激素总称。按生理功能分为盐皮质激素、糖皮质激素、性激素。具有多方面生理作用。23HISTORY1855年，英国医生ThomasAddison首先报道Addison’sdisease.Addison’sdisease(alsochronicadrenalinsufficiency,hypocortisolism,andhypoadrenalism)isarare,chronicendocrinedisorderinwhichtheadrenalglandsdonotprodu

2、cesufficientsteroidhormones(glucocorticoidsandoftenmineralocorticoids).UnitedStatespresidentJohnF.KennedyprobablythesinglemostfamouscaseofAddison'sdisease4HISTORY1936年，自肾上腺皮质提取物中制备了多种固醇结晶。1948年，人工制备可的松（cortisone）并用于临床研究。1950年，发现可的松本身无生物活性，其产物氢化可的松具有治疗作用。此后，相继合成了大量的固醇类药物供临床使用。56

3、化学结构及构效关系肾上腺皮质激素基本结构肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团基本结构为甾核C3的酮基C4-5的双键C20的羰基7糖皮质激素化学结构C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱8C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱9第一节糖皮质激素glucocorticoide一、作用机制二、药理作用三、临床应用四、不良反应五、禁忌症六、用法与疗程10（一）作用机制经典甾体激素作用原理基因效应：糖皮质激素受体介导非经典作用原理快速效应（细胞膜受体）1112非经典作用原

4、理—快速效应非基因受体介导效应快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏）与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体生化效应改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生）细胞质受体外成分介导的信号通路：ＨＳＰ９０等受体外成分激活某些信号通路产生快速效应13允许作用(permissiveaction)糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件；如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；增强胰高血糖素的升血糖作用14（二）药理作用１　对物质代谢的影响（１）糖代谢：升高血糖糖皮质激素在维持血糖的正常水平和肝

5、、肌糖原含量方面起着重要作用。能增加肝、肌糖原含量而升高血糖。(1)促进糖原异生；(2)减慢葡萄糖分解；(3)减少机体组织对葡萄糖的摄取和利用。15（２）蛋白质代谢：促进皮肤、肌肉等蛋白质分解、抑制其合成。超生理剂量可导致肌肉萎缩,久用可致生长缓慢和伤口愈合延缓等。（３）脂肪代谢：激活四肢皮下的酯酶，使四肢脂肪减少，并使脂肪重新分布，形成满月脸和向心性肥胖。16（４）核酸代谢：影响敏感组织中的核酸代谢，如诱导某些ｍＲＮＡ的合成（５）水和电解质代谢：潴钠排钾、低钙。促进肾脏排钙、抑制小肠吸收钙，长期大量使用导致骨质疏松。17２　抗炎作用利：炎症早期：减

6、轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，改善红、肿、热、痛等症状后期：抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症弊：降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合18作用机制对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响：诱导脂皮质１的生成，继之抑制ＰＬＡ２，影响花生四烯酸的代谢，从而减少炎症介质，ＰＧＥ２，　ＰＧＩ２，和白三烯类；抑制ｉＮＯＳ和ＣＯＸ-２的表达对细胞因子及黏附分子的影响：多数炎症都伴有细胞因子和黏附分子的异常改变。糖皮质激素抑制多种炎性细胞因子和黏附分子的产生对炎性细胞凋亡的影响：诱导细胞凋亡19（１

7、）对免疫系统有多方面的抑制作用。机制：１　诱导淋巴细胞ＤＮＡ降解２　影响淋巴细胞的物质代谢３　诱导淋巴细胞凋亡４　抑制核转录因子ＮＦ－ｋＢ活性３　免疫抑制与抗过敏作用20（２）抗过敏作用免疫反应可引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5-HT等，糖皮质激素可减少过敏物的释放。21大剂量糖皮质激素常用于严重休克，特别是感染中毒性休克。机制：１）抑制某些炎性因子的产生，改善休克状态；２）稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成；３）扩张痉挛收缩的血管和兴奋心脏、加强心收缩力；４）提高对细菌内毒素的耐受力４　抗休克作用22５、其他作用退热作用抑制体温中枢对致热原的反应

8、、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放血液与造血系统（1）红细胞、血红蛋白、血小板、纤维蛋白原，缩