医学课件肾上腺皮质激素类药物

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1、第三十五章肾上腺皮质激素类药物Adrenocorticalhormonesdrug制作:肖逸目的要求: 了解内源性皮质激素的分泌、调节、分类;促皮质激素及皮质激素抑制药;盐皮质激素。 掌握糖皮质激素类药物的抗炎、抑制免疫、抗休克作用机制;不良反应及其防治、作用特点及临床应用。一.概述:肾上腺皮质分泌--甾体化合物,受垂体前叶ACTH调节,包括三类: ①盐皮质激素:球状带,醛固酮等; ②糖皮质激素(glucocorticoids.GC):束状带,氢化可的松和可的松。 ③性激素:网状带。(一)糖皮质激素生理效应:1.糖代谢:维持正常糖代谢。 2.蛋白质代谢:引起负氮平衡。 3.脂肪代谢:

2、促进分解并抑制合成。 4.水盐代谢:生理量远较醛固酮弱。5.允许作用:对组织细胞的间接作用。6.核酸代谢:影响三大物质代谢的基础。(二)药理意义:生理量主要维持机体正常功能,超生理量可产生显著药理作用。 自发现可的松对类风湿性关节炎的良好疗效后,逐渐得到广泛应用。 改造氢可结构合成多种重要激素类制剂。二.构效关系:基本结构为甾核。(一)活性结构:①C3酮基、C4-5双键和C20羰基;②糖皮质激素C17有OH,C11有0或OH;盐皮质激素C17无OH,C11无O或有O但与C18相连。 (二)结构改造:引入双键(C1-2)、甲基使稳定性提高、抗炎作用增强;引入氟则抗炎作用更强。三.体内过

3、程:1.吸收:口服与脂溶性成正比,肌注与水溶性成正比;皮肤、结膜等可吸收。 2.分布:蛋白结合率高(CBG),可达饱和。 3.代谢:4-5位还原、3位酮基羟化;合成激素不易灭活,T1/2长。肝、肾功不全者Δ4还原酶活性降低、甲亢时该酶活性升高。可的松和泼尼松需转化才有活性。药酶诱导剂和抑制剂可影响其代谢。 4.排泄:小便排出,大部为代谢失活物。四.激素基本作用机制:主要通过与激素受体结合而发挥。G-R约800个氨基酸构成,含激素结合区、DNA结合区及抗原决定区。(G-Rα与经典作用有关、G-Rβ与病理状态有关)G-R与热休克蛋白90(HSP90)、HSP70等结合成复合体,处于非激活

4、状态;GC和G-R结合,发生构象变化,暴露出分子内部的DNA结合区--激活; 进入胞核,DNA结合区与靶基因GRE结合,改变转录,影响RNA和蛋白质合成。GRE:正性GRE(+GRE):可诱导一些如抑制组胺、激肽等的蛋白质合成;负性GRE(-GRE):可减少某些特异蛋白质如IL、TNF等的合成; 其双重作用产生生理或药理效应。五.药理作用与临床应用:(一)抗炎作用:1.抗炎作用特点:①作用强大:减轻、改善早期(或急性)炎症症状;防止晚期(或慢性)炎症后遗症。 ②无特异性:抗各种炎症。 ③可局部应用。2.抗炎作用机制: ①抑制或对抗有关细胞因子:IL类、TNF、巨嗜细胞集落刺激因子等。

5、②抑制炎症介质生成:白三烯、PG;缓激肽;NO。 ③诱导炎细胞凋亡。※其他抗炎作用及其进展。3.应用: (1)严重感染:常作辅助治疗。 (2)防止重要器官受损:消炎止痛、防止瘢痕和粘连、炎症后遗症。 (3)其它:局部应用。(二)免疫抑制作用:1.作用环节:抑制免疫反应各阶段。2.作用机制: ①抑制抗原吞噬和处理;②影响淋巴细胞;③干扰补体参与免疫反应; ④抑制免疫性炎症反应。※其他相关研究进展。3.临床应用: ①过敏反应:缓解症状、减轻损害;易致副作用,一般过敏疾病不用。 ②自身免疫性疾病:类风湿、红斑狼疮、剥脱性皮炎、肾病综合征等。 ③器官移植的排斥反应。(三)抗休克作用:1.作用

6、机制: ①与抗炎、抑制免疫有关。 ②减少心肌抑制因子形成。③扩张痉挛血管和增强心肌收缩。④抗毒:提高机体对内毒素耐受力。⑤抑制体温中枢、有退热作用。2.临床应用:各类休克,疗效差别大。(四)其它作用:1.血液和造血系统:①对血小板减少性紫癜等有较好疗效。 ②增加中性粒细胞,缓解再障。 ③减少淋巴细胞,急淋有一定疗效。2.中枢:提高兴奋性、降低兴奋阈值。3.消化系统:可诱发或加重溃疡病。六.不良反应:(一)类皮质功能亢进综合征:1.水盐代谢紊乱:类醛固酮样作用。2.三大物质代谢紊乱:类皮功亢进,如糖尿、皮肤变薄;满月脸、水牛背;多毛、痤疮等;蛋白质分解加重尿毒症;负氮平衡致发育障碍、骨

7、质疏松,注意补充维D、钙等。(二)诱发和加重感染:降低防御机能,诱发感染或使潜在感染扩散、静止病灶复燃,甚至发展为败血症。 无抗菌作用,作严重感染辅助治疗时必须同时使用足量、有效抗菌药。 注意真菌感染及真菌性败血症;病毒感染一般不用激素。(三)停药症候群:1.医源性皮功不全症:2.反跳现象:原有疾病复发或恶化。 3.停药症状:出现原来疾病没有的症状。上述症状给予足量激素迅速控制,防止皮功不足危象,然后逐渐减量停药。合理给药方法可避免或减轻皮功抑制。(四)其

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