普米可令舒在外科的应用

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布地奈德混悬液在胸外科围手术期的应用价值中山大学附属第三医院胸心外科谷力加

1胸腔内负压消失生理无效腔和分流增加气管粘膜糜烂肺膨胀不全气管插管机械通气麻醉药高浓度氧减弱肺血管收缩反应抑制呼吸功能气道粘膜机械性损伤导致呼吸屏障破坏全身麻醉对肺功能的影响麻醉时间>3小时，术后肺部并发症明显增加

2开胸手术对肺功能的影响应激反应开胸后，胸腔内负压消失术后疼痛术中牵拉咳嗽乏力、分泌物潴留细胞因子水平明显升高挤压和捻搓肺牵拉扩张作用消失肺泡萎陷肺不张和肺炎等并发症ARDS肺水肿

3手术麻醉对肺功能的影响术后VC,FVC,FEV1的变化率上腹部手术对肺功能的影响中华麻醉学杂志1994，14（1）

4气管内麻对肺功能的影响更大上腹部手术对肺功能的影响中华麻醉学杂志1994，14（1）

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6围手术期肺部并发症发病率（胸部和上腹部手术）RespirMed.1996;90(1):25-33肺部并发症肺炎占16%支气管炎占15%肺栓塞占1%其它并发症肺不张占1.7%支气管痉挛占1%

7围术期肺部并发症的种类肺不张,肺水肿肺部感炎，支气管炎呼吸衰竭甚至ARDSCOPD、哮喘加重支气管痉挛肺栓塞death

8Chest1999;115;58S-63STheincidenceofPostoperativePulmonaryComplication1.thoracotomyandlungresectionisabout30%2.cardiacsurgicalprocedureisabout40%3.Esophagectomyisabout25-50%

9肺部并发症的判定标准(1)发热(体温≥38℃持续超过24h)或血WBC≥11×109/L(2)有下列症状之一:呼吸急促(呼吸频率≥25/min,持续超过24h),咳嗽伴痰量增多,颜色改变,排除心源性因素(3)有肺部特异性指标之一:新出现的肺部体征(罗音、呼吸音减弱或管样呼吸音),低氧血症(血氧饱和度≤92%,持续超过24h),排除心源性因素(4)有实验室或X线证据之一:胸片新出现的浸润、实变、不张影像或痰培养发现致病菌。

10肺部并发症的判定标准(1)、(2)、(3)同时出现(1)、(2)、(3)至少有一个出现合并(4)时即诊断为术后肺部并发症。

11围手术期肺部并发症对预后的影响

12围术期肺部并发症对预后的影响AnnSurg.2011Aug;254(2):368-74.RuethNM总结3996例Ⅰ期非小细胞肺癌病人，将发生肺部并发症和未发生的两组回顾性对比分析结果显示：总的肺部并发症发生率36.6%5年生存率是70.9%和78.9%,(P<0.001)OS明显差于未发生组(P<0.001)

13围手术期肺部并发症显著延长患者住院时间JaumeCanet,LluísGallart,CarmenGomar.,PostoperativePulmonaryComplicationsinaPopulation-basedSurgicalCohortAnesthesiology2010;113:1338–50P<0.001

14围手术期肺部并发症显著延长患者住院时间JaumeCanet,LluísGallart,CarmenGomar.,PostoperativePulmonaryComplicationsinaPopulation-basedSurgicalCohortAnesthesiology2010;113:1338–50术后出现肺部并发症的频率与住院天数的关系

15围手术期肺部并发症显著增加患者死亡率97年MoossaAR,报道：美国Mayo医院统计,大约25%的术后死亡和肺部并发症有关

16围手术期肺部并发症显著增加患者死亡率（1464例分析）JaumeCanet,LluísGallart,CarmenGomar.,PostoperativePulmonaryComplicationsinaPopulation-basedSurgicalCohortAnesthesiology2010;113:1338–50

17围手术期肺部并发症显著增加患者死亡率JaumeCanet,LluísGallart,CarmenGomar.,PostoperativePulmonaryComplicationsinaPopulation-basedSurgicalCohortAnesthesiology2010;113:1338–50术后出现肺部并发症频率与死亡率的关系

18预防围手术期肺部并发症发生的策略

19预防围手术期肺并发症的目标目标：维护肺功能，让患者安全渡过围手术阶段，保护手术成果策略：术前评估有效干预为防止肺部并发症的发生，围手术期保护措施应从术前开始，并贯穿术中和术后。

20术前评估认真询问病史注意点：咳嗽、咳痰、呼吸困难、吸烟史、疾病诱发和缓解因素、治疗史详细体格检查体型与外貌、呼吸情况(呼吸频率、呼吸模式)、有无桶状胸、胸部听诊、肺部叩诊、颈静脉怒张，肝颈返流征(+)、心脏听诊术前肺功能评估手术风险、手术范围评估

21术前准备戒烟术前至少应禁烟2周呼吸锻炼进行呼吸锻炼、自主深呼吸、咳嗽。营养支持纠正贫血、低蛋白血症和水电解质失衡其他综合治疗夹杂症，积极创造条件手术

22术前准备呼吸道准备——清洁呼吸道廓清气道：雾化吸入-糖皮质激素（雾化三天）-祛痰药：沐舒坦（静推三天）-支气管扩张剂（雾化三天）体位引流胸背部拍击体液平衡：输液、利尿

23控制感染急性上呼吸道感染者应在治疗好转后施行手术大量痰液者应于痰液减少后2周再行手术慢性呼吸道疾病者，为防治肺部感染，术前3天应用沐舒坦,联合抗生素使用,合理应用抗生素治疗是关键：痰培养加药敏试验

24术中管理缩短麻醉和手术时间手术操作微创化保证气道通畅并维持足够的通气量维护循环稳定规范术中输液其他：处理骨折应轻柔，以免脂肪栓塞

25术后处理保持呼吸道通畅有效镇痛合理应用有效抗生素（必要时加做深部气道痰培养和药敏试验）及时发现和处理外科相关并发症：张力性气胸等其他：术后COPD鼻导管吸氧流量＜3L/min维持液体出入量平衡采取减轻腹胀的措施、及时拔除胃管

26术后处理：保持呼吸道通畅尽早开始雾化吸入支气管扩张剂：利于痰液排出，解除水肿和支气管痉挛，尽量保持气道的通畅方案：选用支气管扩张剂、糖皮质激素及祛痰药物糖皮质激素（普米克令舒）祛痰药（沐舒坦）β2受体激动剂激励式肺量测定法预防粘液栓、防止术后肺不张主要手段鼓励主动咳嗽、拍击胸壁，体位引流国外医学呼吸系统分册2003;23(2):76-8.

27布地奈德在胸外科围手术期的应用

28糖皮质激素结构细胞。。。。。炎症细胞嗜酸性细胞Ｔ-淋巴细胞肥大细胞巨噬细胞树突状细胞上皮细胞内皮细胞气道平滑肌腺体细胞因子介质渗漏２受体腺体分泌数量（凋亡）细胞因子数量细胞因子数量糖皮质激素(GCS)的抗炎作用机制

29(CHEST2006;130:1301–1311)FIGURE1.Effectof880µgofCorticosteroidsonairwaymucosalbloodflow(Qaw)in10subjectswithoutasthmaand10subjectswithasthmaovera90-minobservationperiod.DataaremeanvaluesSE.BSL=baseline;mcL=microliters.Re-printedbypermissionfromKumaretal.163035404550556065BSL306090NormalAsthmatic*P=.01vs.BSL**P=.01vs.BSLQaw(mcL-min-1mL-1)****ICS对气道粘膜血流量的影响

30糖皮质激素雾化吸入细胞粘附因子血管内皮细胞裂隙减少炎症区域血管减少收缩微血管局部炎症反应减少炎症细胞滚动渗出减少

3132目前认为GCs的作用存在二种机制地塞米松——经典机制胞内受体(intracellularglucocorticoidreceptor,iGR)－需要数日或周起效,可持续控制气道炎症.布地奈德——非经典机制膜受体(membraneglucocorticoidreceptor,mGR)介导的特异性作用－快速起效,可在几分钟内控制急性喘息、咳嗽和呼吸困难等症状.

32既往的雾化药物及缺点地塞米松+庆大霉素+α-糜蛋白酶

33地塞米松是全身性激素，需在肝内转化，起效慢，而气道上皮细胞中含丰富的11β羟基类固醇脱氢酶，使地塞米松迅速失活.地塞米松水溶性高，脂溶性小,雾化吸入气道后在气道局部滞留时间短，肺组织摄取极少.地塞米松也可被超声波或加热破坏，结构发生改变，失去药理作用.地塞米松故局部吸入不起作用地塞米松

341.雾化吸入庆大霉素气道上皮药物浓度过低，不能抗感染.2.细菌长期处于亚抑菌状态，产生耐药.3.刺激气道上皮炎症反应.庆大霉素庆大霉素

351.α-糜蛋白酶没有雾化剂型.2.该药对视网膜毒性较强,雾化时容易接触眼睛造成损伤.3.该药遇血液迅速失活,不能用于咽部、肺部手术患者.4.有报道该药对肺组织有损伤.5.对支气管造成鳞状上皮化α-糜蛋白酶

36普米克®令舒®小档案化学名：吸入用布地奈德混悬液1990年首次在欧洲上市1999年在中国上市，是目前唯一经SFDA批准可用于雾化吸入的糖皮质激素安全性好，美国FDA批准的为孕期B类用药5岁以下儿童唯一可用的雾化吸入型糖皮质激素全球BUD治疗时间10.141亿治疗日(到2007年6月30日)

37普米克令舒药理作用糖皮质激素控制气道高反应性减少参加炎症的细胞个数降低平滑肌对组胺的反应抑制胆碱能受体活性干扰和阻断炎症细胞的浸润抑制炎症介质的生成与释放

38非经典途径是糖皮质激素快速改善症状的机理SongIH,ButtgereitF.Non-genomicglucocorticoideffectstoprovidethebasisfornewdrugdevelopments.MolCellEndocrinol.2006;246(1-2):142-6MendesES,PereiraA,DantalI,etal.Comparativebronchialvasonconstrictiveefficacyofinhalesglucocorticosteroids.EurRespirJ.2003;21(6):989-93

39高剂量激素才可能启动非经典途径，快速起效刘晓鸣，卢思广.糖皮质激素膜受体的研究进展.国外医学儿科学分册.2004；31（4）：221-223ButtgereitFetal.Standardisednomenclatureforglucocorticoiddosagesandglucocorticoidtreatmentregimens:currentquestionsandtentativeanswersinrheumatology.AnnRheumDis2002;61;718-722ButtgereitFetal.Rapidglucocorticoideffectsonimmunecells.Steroids2002;67:529-534

40普米克令舒局部抗炎强度是地塞米松的1000倍药物水溶性相对亲脂性GSC受体亲和力皮肤变(mg/ml)[logK’(0)]大鼠人肺白作用周身用氢化可的松2902.8<10.13强的松龙2002.4<1<0.1地塞米松1002.61*11局部用BDP/BMP0.1/104.9/4.42.3/15.30.4/13.5600/450布地奈德143.77.89.4980氟替卡松0.14.518181200*以地塞米松的强度为1*卞如濂<<呼吸药理学新论>>2004年五月版糖皮质激素特性比较

41布地奈德是唯一FDA批准的雾化吸入糖皮质激素11.SzeflerSJ,etal.Safetyprofileofbudesonideinhalationsuspensioninthepediatricpopulation:worldwideexperience.AnnAllergyAsthmaImmunol.2004;93:83–90.2.杨媛华，中国医学论坛报.2009FDA批准可用于雾化吸入的糖皮质激素布地奈德二丙酸倍氯米松地塞米松曲安奈德X√XX糖皮质激素的注射剂型如地塞米松、氢化可的松等经呼吸道局部雾化吸入时，产生的雾化颗粒较大，达不到3~5µm的有效颗粒，因而药物只能沉积在大气道。由于其结构中无亲脂性基团，因而与糖皮质激素受体的亲和力较低，局部抗炎作用弱。其水溶性较大，与气道黏膜组织结合较少，肺内沉积率低，很难产生疗效2。

42大剂量短期使用普米克®令舒®对血浆皮质醇浓度无显著量效影响WilsonAM,etal.SystemicBioactivityprofilesoforalprednisoloneandnebulizedbudesonideinadultasthmatics.Chest.1998;114:1022-7.普米克令舒用法用量详见说明书研究结果显示：强的松龙具有显著的剂量依赖性血浆皮质醇抑制作用（P<0.0001),而雾化普米克®令舒®即使4mg/天时未产生血浆皮质醇抑制作用，耐受性良好。(入选患者平均年龄34.7岁)

43布地奈德围手术期的应用方法：Behr和Phillips报道在手术前应用布地奈德２周以上机制和结论：通过抑制ＩＬ６、ＩＬ８、ＴＮＦ-α、白三烯β４等炎症介质的释放，抑制中性粒细胞趋化和吸附等作用，可有效改善术前肺功能。检测指标：１秒用力呼气量是判断激素治疗后肺功能改善更加灵敏的指标

44布地奈德围手术期的应用张海燕报道：对照组拔管前给予地塞米松注射液静脉注射1次，剂量1-5mg，观察组拔管前气道痉挛发30min给予普米克令舒雾化吸入，拔管后即刻吸入1次，然后30min吸入1次，共3次计量0.5-5mg/次，观察指标气道痉挛发生率；喉头水肿发生率；气道痉挛消失时间；喉头水肿消失时间结果：P﹥0.05差异无统计学意义结论：普米克令舒雾化吸入可代替静脉用地塞米松防治气管插管后的气道炎症中国医学创新2012年1月第9卷1期

45布地奈德围手术期的应用廖培娇报道：两组病人术后体温血液细胞计数变化无显著差异方法：60例病人随机分为对照组（喷喉方雾化吸入）实验组采用布地奈德进行雾化吸入检测指标：术后痰液中IL8、TNF-a水平结果：1、第4天实验组均降至术前水平，而对照组未明显下降2、同时间点比较实验组较对照组水平低.实验组在痰液量、咳嗽、咳痰症状改善方面优于对照组。结论：采用布地奈德雾化吸入在改善上腹部术后病人术后咳嗽咳痰症状减轻术后气道炎症反应方面具有显著疗效建议临床推广应用

46布地奈德围手术期的应用胡欢喜报道观察组给予普米克令舒+沐舒坦，对照组给予沐舒坦。观察指标术后出现咽喉痛、喉水肿、声嘶和症状缓解时间结果:观察组并发症症状缓解时间明显短于对照组（P﹥0.05）

47布地奈德围手术期的应用德国专家BölükbasS前瞻性对比研究46例需要手术的合并COPD肺癌病人术前应用布地奈德后对肺功能改善情况方法：手术前1周第一组：噻托溴铵+福莫特罗+布地奈德(GR1)第二组：噻托溴铵+福莫特罗(GR2)均衡检验：年龄、身高、体重、吸烟史和COPD分期（P﹥0.05）研究结果显示：1、GR1(n=24)vsGR2(n=22).FEV1(2.0Lvs1.7Lp=0.031)、增加FEV1(0.31Lvs0.10Lp=0.02)2、GR1(n=24)vsGR2(n=22).手术后肺部并发症(11.1%vs42.9%,p=0.04)EurJCardiothoracSurg.2011Jun;39(6):995-1000.2010Oct22.

48布地奈德围手术期的应用中南大学石志辉硕士论文观察雾化吸入布地奈德的疗效比较方法：对照组可必特2.5ml+生理盐水2ml，观察1组予可必特2.5ml+布地奈德1mg观察2组予可必特2.5m+布地奈德2mg均为1次/6h雾化吸入，但不全身使用糖皮质激素。分别于治疗第5d和第10d进行疗效评价结果：1、观察2组症状体征改善有效率(92.6%)、对照组(69.2%，P<0.01)、观察1组(82.5%，P<0.05)。2、治疗第5d，对照组、观察1组、观察2组FEV1分别增加10.0%、15.8%和23.7%，3、治疗第10d分别增加22.8%、29.4%和32.9%，4、观察2组患者的动脉血氧饱和度(SpO2)在治疗48h即较治疗前明显增加，而观察1组及对照组SpO2在治疗72h后才有明显增加。结论：布地奈德8mg/d组较布地奈德4m/d组患者的症状及肺功能改善更快更好。雾化吸入布地奈德8mg/d，连续10天，用药安全,无严重临床药物副作用。

49普米克®令舒®雾化吸入护理的注意事项吸药后温水漱口(洗脸)避免药物进入眼睛吸药前不能抹油性面膏雾化时产生的口水需吐掉

50谢谢!