抗乙型肝炎病毒新药研究进展ppt课件

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1、抗乙型肝炎病毒新药研究进展乙型肝炎由乙型肝炎病毒（HepatitisBVirus,HBV)感染引起的肝脏疾病。乙型肝炎病毒结构特征基因组特征生物学特征HBV感染现状-分布及危害携带者癌症患者新增病例/年死亡率/年全球3.5亿3000万100万200万其中，携带者中亚太地区占3/4，中国有1.3亿，占全球1/3，病死率居各类传染病首位。Percentagelong-termHBVcarriers(350millionlong-termcarriers):<2%-Low2-7%-Intermediate>8%-HighWhereAreTh

2、eLong-TermHBVCarriers?Margolisetal1991HBV感染的自然史急性清除（成人：90%）HBV慢性携带（婴幼儿：90%）25-40%无症状　　　乙型肝炎肝硬化肝　癌乙型肝炎发病机理　免疫发病机理感染结果免疫应答状态急性清除完全应答无症状携带不应答各种肝病应答紊乱免疫发病机理目前认为，HBV感染后造成的肝细胞损伤不是病毒复制的结果，而是机体产生的特异性免疫应答的的结果。机体在产生免疫应答清除病毒的同时，损伤了感染的肝细胞。其中，细胞免疫应答，尤其是CTL反应起了关键性的作用。乙型肝炎可怕吗？不可怕，理由：血

3、液途径传播婴幼儿（接种疫苗）成人（90%急性清除）WHO目标乙型肝炎可怕吗？可怕，理由：3.5亿携带者3000万癌症患者治疗效果不理想乙型肝炎治疗抗炎保肝治疗抗肝纤维化治疗免疫调节治疗抗病毒治疗专家建议：以抗病毒为主的综合治疗治疗药物近十年，针对病毒性肝炎药物的研究，取得了相当多的进展，国外已上市的用于抗乙、丙型肝炎病毒的药物有十余种，进入临床试验的药物有二十余种。干扰素仍为目前治疗乙、丙型肝炎的主要药物。核酸类似物的研究进展较快，可能不久的将来会突破。抗病毒基因治疗、反义核酸、DNA疫苗等也获得了可喜的苗头。治疗策略药物设计的最高原

4、则（高效低毒与特异性）来自急性感染恢复期病人的启示来自病毒生活周期的启示嗜肝DNA病毒生活周期入侵(识别,吸附,穿膜）脱壳转位(形成cccDNA)逆转录病毒蛋白表达装配颗粒释放(或再循环)核苷酸衍生物HBV多聚酶模型核苷酸结合槽商品名贺普丁药物名称拉米夫定化学名（2R-顺式）-4-氨基-1-（2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基）-1H-嘧啶-2-酮C8H11N3O3S229.26品名和结构式拉米夫定负链单链DNAMDYD拉米夫定和野生株dCTPHBV-多聚酶（野生型）高亲合力Y=酪氨酸M=蛋氨酸D=天冬氨酸拉米夫定能有效地抑制HB

5、V的复制核苷类似物—“-2，3-双脱氧-3’硫代胞嘧啶”对HBV&HIV的抗病毒活性能抑制依赖RNA的DNA多聚酶拉米夫定有较好的药代动力学特性最佳推荐剂量为100mg/d迅速吸收肝脏代谢率低从尿中以原型排泄中重度肾功能不全患者需作剂量调整无显著药物间相互作用研究周数改变的中位数01020304050SchiffDienstagLaiDienstagSchiffLaiSchalm拉米夫定-100-80-60-40-20010安慰剂拉米夫定迅速地抑制了血清HBVDNA水平核苷酸抑制减弱亲合力降低VDYD拉米夫定和变异株Y=酪氨酸M=蛋氨

6、酸D=天冬氨酸负链单链DNAHBV-多聚酶（突变型）拉米夫定发生YMDD变异2年的患者，及未发生变异的患者的HBVDNA均呈低水平YMDD变异株(n=24)野生株(n=95)0102030405060708090013263952657891104117130143156时间(周)拉米夫定治疗期间156周时，HBVDNA中位数明显低于基线水平YMDD变异株出现HBVDNA(pg/mL)HBVDNA聚合酶的氨基酸序列•••FLLAQ••••••••YMDD•••密码子528LtoM552MtoVorIⅠ组变异•••FLMAQ•••••

7、•••YVDD•••Ⅱ组变异•••YIDD•••Ⅲ组变异•••FLMAQ••••••••YIDD•••F=苯氨酸Q=谷氨酸D=天冬氨酸L=亮氨酸Y=酪氨酸V=颉氨酸M=蛋氨酸I=异亮氨酸在YMDD基序中的氨基酸的改变57%野毒株病人：HBeAg阳性的慢性乙肝病人n=33514%YMDD变异株10%混合型19%HBVDNA阳性（PCR）无变异=76%拉米夫定治疗一年后变异的发生率YMDD变异株的特性复制活性比野生株弱使用拉米夫定的最初36周内，极少检测到YMDDvYMDDv检测率:1年后=24%(综合的资料)2年后=42%3年后=53%

8、4年后=67%DAPD双脱氧鸟嘌呤类核苷酸DXG的前体药物。大白鼠体内实验证实90%的DAPD在腺苷酸脱氨酶的作用下可迅速转化为DXG，在血清中的半衰期为2-8小时用该药治疗土拨鼠肝炎模型连续12周，同拉米夫定一样可以降