抗心衰新药研究进展

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1、抗心衰新药研究进展北京协和医院朱文玲心衰药物治疗目的改善症状减少住院提高生活质量改善预后，提高生存急性失代偿心力衰竭慢性稳定心衰改善血液动力学减轻和缓解症状防止、延缓、逆转心肌重构175018001850190019502000Digitalis(WilliamWithering,1785)Discoveryofdiureticsvasodilators1987ACEinhibitors1998Beta-blockers1999Aldosteroneantagonists2003Angiotensinreceptor(AT-1)antagonistsA

2、pproacheswithPrognosticimpactApproacheswithsymptomaticimpactonly急性失代偿心力衰竭慢性稳定心衰利尿剂硝酸酯类硝普钠洋地黄多巴酚丁胺米力农ACE抑制剂受体阻滞剂抗心力衰竭新药重组人脑利钠肽（rhBNP）奈西立肽（Nesiritide）脑活素（国产）内皮素受体阻滞剂Tezosentan血管加压素受体拮抗剂托伐普坦（Tolvaptan）钙增敏剂左西孟旦（Levosimendan）肾素抑制剂阿利吉仑(Aliskiren)他汀类药物一、重组人脑利钠肽(rhBNP）奈西立肽（nesiritide）D

3、NA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种32个氨基酸、分子量：3464Da与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、生物活性和空间立体结构，因此具有相同的作用机制DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS重组人脑利钠肽(rhBNP）奈西立肽（nesiritide）机制心室的体积和压力增高可导致血浆内BNP值的升高，升高的程度与心室扩张和压力超负荷成正比BNP和内皮和平滑肌细胞表面的NPR-A结合,使cGMP增加，血管扩张抑制RAS抑制近曲小管钠重吸收，排钠利尿基因重组人脑利钠肽（rhBNP）上市2001年9月美国FDA批准20年来第一

4、个治疗急性失代偿性心力衰竭的新药“Natrecor®”（rhBNP）上市2005年4月SFDA批准国产I类新药新活素上市国外基因重组脑利钠肽的指南收载情况美国2004年2月美国临床治疗指导协会(ICSI)急性心衰伴肺水肿诊断治疗指南2004年5月美国医师继续教育协会(CME-TODAY)心肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗2004年5月美国联邦健康服务基金会(UHS)急性心衰一线治疗药欧洲2005年2月欧洲心脏病学会（ESC）纳入急性心衰诊断治疗指南基因重组脑利钠肽临床试验2000年初临床试验表明，在心衰标准治疗基础上，短期静脉滴注奈西立肽，可迅速降低急

5、性失代偿心衰患者的PCWP，优于安慰剂和硝酸酯2004年FUSIONI试验：慢性心衰患者门诊静脉滴注奈西立肽（每周1次，4-6h/次X12周）。结果：未引起肾功能恶化，未增加死亡率。2005年，2006年试验结果不一致，在增加死亡率和恶化肾功能方面存在争论2007年FUSIONII（TheSecondFollow-upSerialInfusionsofNesiritide)试验（大规模、双盲、随机、安慰剂对照研究，991例门诊心衰患者伴肌酐清除率下降，静滴奈西立肽1-2次/周，4-6h/次X12周），主要终点：30天，180天死亡率、因心血管或肾脏原因

6、住院硝酸甘油组(n=52)我国新活素2期临床试验血液动力学改善－PCWP下降###§PCWP(mmHg)0-10-5-1-6-7-8-9-4-3-224h12h6h3h5h4h2h1h08h1８h21h15h时间(h)新活素组(n=54)#与硝酸甘油比较，P<0.001§与硝酸甘油比较，P<0.05肺毛细血管楔压(PCWP)变化值ITT人群分析疗效分析－呼吸困难评估受试者评价研究者评价好转率(%)P=0.074P＝0.008P<0.001P=0.003P=0.002P=0.018P=0.007P<0.001P=0.064P=0.03P<0.001P=0

7、.01P=0.01P=0.002P=0.081P=0.019评分新活素组(N=101)硝酸甘油组(N=100)PP人群分析疗效分析－全身症状改善评估受试者评价研究者评价好转率(%)P=0.263P＝0.003P=0.007P=0.002P=0.004P=0.002P=0.0001P<0.001评分P=0.370P＝0.016P=0.023P=0.009P=0.007P=0.005P=0.001P<0.001新活素组硝酸甘油组PP人群分析不良事件的发生率均衡分布P0.969试验组和对照组间的不良事件发生率基本呈均衡分布，无显著差异低血压：1.9%重组人脑

8、利钠肽(rhBNP）推荐剂量国外：2g/kgIV0.01g/kg/min静滴4-6小时国产