抗帕金森病新药研究进展

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1、抗帕金森病新药研宄进展赵燕(上海市浦东新区沪东社区卫生服务中心上海201209)【摘要】目的：介绍目前最有希望治疗帕金森病的药物括能够阻碍或者降低神经退行性过程的祌经保护性药物，能够恢复大脑功能的药物，多巴胺替代和保留的药物，作用于纹状体以外的非多巴胺的神经递质的抗运动障碍药物。此外，一些只有崭新作用机制的药物，如腺普A2A受体阻滞剂、抗细胞凋亡药物等，都可能以单用或合并用药治疗PD。现综述目前临床治疗和幵发中的抗PD新药的研究进展。【关键词】帕金森病左旋多巴单胺氧化酶B多巴胺转运蛋白抑制剂【中图分类号】R971【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(

2、2012)36-0138-031帕金森病疾病介绍帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)乂名震颤麻痹(paralysisagitans),是一种常见的祌经系统退行性疾病，在50岁以上的人群中发病率达1%〜2%。PD主要的病理改变是选择性中脑黑质纹状体的多巴胺(dopamine,DA)能神经元变性、大量丧失并在残存的神经元中出现特征性嗜酸性涵体即路易(Lewy)小体。临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势反射障碍为主要特征。据报道，帕金森病平均发病年龄是60岁，从诊断到死亡的平均生存期为15年［1］。1.1L-DOPA类药物依替左旋

3、多巴(etilevodolm)即左旋多巴乙醋，属L-DOPA前药，具有U服后在体内吸收不稳定的缺点，在改善运动功能方面的效果优于L-DOPA,并且通过降低药物剂量引起的“开-关”现象。左旋多巴甲醋(melevodopa)也已由意大利Chiesi公司于2000年上市，商品名为Levomet,它具有与L-DOPA相同的疗效但吸收更快。1.2DA受体激动剂阿朴吗啡(apomorphine)属DA受体非选择性激动剂，对D1和D2受体都有激动作用，应用这类药物治疗产生许多不良反应。毗W地尔(piribedil)属非麦角碱，既是多巴胺D2和D3受体激动剂又是突触前&alp

4、ha;2A/2C受体阻滞剂，可激动人脑黑质纹状体突触后的D2受体及中脑皮质、中脑边缘叶通路的D2和D3受体，产生DA效应。罗替戈汀(rotigotine，商品名Neupro)属选择性D2受体激动剂，是Schwarz公司开发的一种透皮吸收制剂，在24h内可维持稳定的血药浓度，用于早期PD。此外该药的贴剂也被开发用于治疗腿不宁症，现处于III期临床阶段。罗替戈汀鼻喷剂用于急性PD发作的II期临床试验正在进行。麦角胺衍生物多巴胺激动剂溴隐亭(bromocriptine)和甲磺酸培高利特(pergolidemesylate)0前也用于临床。甲礦酸培高利特是礼来公司的产

5、品，属于多巴胺D1和D2受体激动剂，用于治疗PD，长期应用有胸膜纤维化和肺纤维化的报道。普拉克索(pramipexole)和盐酸罗匹尼罗(ropinirole)是2个非麦角胺类多巴胺激动剂，广泛用于治疗早、晚期PD。卡麦角林(eabergoline，CAB)是辉瑞公司开发上市的多巴胺DZ激动剂。该药半衰期较长，作用时间较长，常用剂量只需qd，更适用于有症状波动的患者。SLV-308是Solvay公司正在开发的多巴胺D2和D3受体的部分激动剂，也是5-羟色胺(5-HT)受体激动剂，口服有效，用于治疗PD、焦虑症和抑郁症，苏药动学曲线显示出苏有良好的抗PD作用，而

6、且没有运动障碍的不良反应。临床研宄中，在所用剂量范围内，SLV-308起到一种5-HTIA及D2受体激动剂的作用。目前正处于III期临床阶段。1.1多巴胺保菌剂(Dopamineconservers)DA体内代谢主要通过单胺氧化酶B(MAO-B)、儿茶酿-0-甲基转移酶抑制剂(C0MT)等进行，这些酶的抑制剂能降低DA代谢，提高脑内DA水平，对PD具有治疗作用。1.3.1单胺氧化酶B抑制剂司来吉兰(selegiline)是一种MA0-B不可逆抑制剂，能抑制脑内代谢和突触前膜对DA的再摄取。单药用于治疗早期PD,可延缓病情进展；苏与多巴类药物合用，明显减少L-D

7、OPA引起的开关现象、运动障碍;并有效缓解晚期PD患者的震颤、肌强直和运动迟缓。雷沙吉兰(rasagiline)是由Lundbeek公司和Te-va公司联合开发的PD治疗药物，系第2代选择性不可逆MAO-B抑制剂，可选择性提高突触前DA水平，阻断脑内DA分解而不影响5-HT。这种选择性是剂量依赖性的，而司来吉兰的剂量低于10mg吋才有选择性。在啮齿类和非人类的灵长类PD模型中，雷沙吉兰疗效明显优于司来吉兰。SR-57667是正在开发中的不可逆MAO-B抑制剂，0前处于II期临床阶段。沙芬献胺(safinamide)是一•种高度选择性和可逆的MAO-B抑制剂，并

8、II能够阻断电压依赖的钠通道和N型钙通