乙肝指南解读ppt课件

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默沙东默沙东2022/10/20.1

12015版中国慢乙肝防治指南解读

2主要更新术语标准化国际化病原学、流行病学和预防HBeAg阴性CHB患者的比例有所上升；2014年中国CDC报告，1-4岁、5-14和15-29岁人群HBsAg检出率分别为0.32%、0.94%和4。38%(推荐意见1-4）自然史、病理和发病机制钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白（NTCP）是HBV感染所需的细胞膜受体实验室诊断和临床诊断cccDNA：HBsAg消失后，仍可在肝脏检测到代偿性肝硬化失代偿年发生率：3%-5%失代偿性肝硬化5年生存率：14-35%基线抗HBc抗体定量预测治疗疗效血清HBsAg定量预测疾病进展、疗效及预后无创诊断技术2015年版中国乙肝防治指南主要更新和推荐意见《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）3.

32015年版中国乙肝防治指南主要更新和推荐意见主要更新治疗原则、适应证临床治愈概念（特定人群）治疗药物和方案选择以及检测明确一线治疗干扰素（普通和长效）、恩替卡韦和替诺福韦（推荐意见5-11）特殊人群管理植根临床、服务临床、针对热点问题篇幅大幅度增加、如母婴传播和小儿治疗（推荐意见12-22）待解决问题特别强调解决中国实际临床问题《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）4.

4流行病学2015年版全球约20亿人曾感染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染者，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝功衰竭、肝硬化和HCC2014年中国CDC报告，1-4岁、5-14和15-29岁人群HBsAg检出率分别为0.32%、0.94%和4.38%2010年版全球约20亿人曾感染HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝功衰竭、肝硬化和HCC2006年全国乙型肝炎流行病学调查结果表明，5岁以下儿童的HBsAg携带率仅0.96%《中国医学前沿杂志》2011年第3卷第1期，《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）5.

5预防推荐意见乙型肝炎疫苗1.HBsAg阳性母亲新生儿，出生后24h内尽早（最好出生后12h）注射HBIG，剂量应≥100IU，同时在不同部位接种10μg重组乙肝疫苗，在1个月和6个月分别接种第2和3针乙肝疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果（A1）2.新生儿时期未接种乙肝疫苗的儿童应进行补种，剂量为10μg重组酵母或20μgCHO重组乙肝疫苗（A1）3.新生儿在出生12h内注射HBIG和乙肝疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳（B1）4.免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60μg）和针次；3针免疫程序无应答者可再接种1针60μg或3针20μg重组酵母乙肝疫苗，并于第2次接种乙肝疫苗后1-2个月检测血清中抗HBs，如仍无应答，可再接种1针60μg重组酵母乙肝疫苗（A1)《中国医学前沿杂志》2011年第3卷第1期，《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）6.

6自然史2015年版CHB患者肝硬化年发生率2%-10%，危险因素包括宿主（大龄、男性、HBeAg血清学转换时>40岁、ALT持续升高）、病毒（HBVDNA>2000IU/ml)、HBeAg持续阳性、C基因型、合并HCV、HDV或HIV感染以及环境（酒精和肥胖）非肝硬化HBV感染者HCC年发生率为0.5%-1%。肝硬化患者HCC年发生率3%-6%。发生HCC、肝硬化的危险因素相似。对于HBeAg阴性、HBVDNA低水平（<2000IU/ml），高水平HBsAg（>1000IU/ml）与HCC的发生风险呈正相关2010年版肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关，HBVDNA是独立于HBeAg和ALT以外能够独立预测肝硬化的危险因素。发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并HCV、HCV或HIV感染等非肝硬化患者较少发生HCC。肝硬化患者中HCC年发生率为3%-6%。HBeAg阳性和HBVDNA>2000IU/ml是肝硬化和HCC发生的显著危险因素《中国医学前沿杂志》2011年第3卷第1期，《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）7.

7主要内容实验室检查肝纤维化非侵袭性诊断治疗目标和治疗终点

8实验室检查2010年版2015年版HBV血清学检查血清标志物包括HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc和抗HBc-IgM血清标志物包括HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc和抗HBc-IgM。HBeAg阳性CHB患者中，基线抗-HBc定量对Peg-IFN和NAs治疗疗效有一定的预测价值。血清HBsAg定量检测可用于预测疾病进展、抗病毒疗效和预后HBVDNA、基因型和变异检查HBVDNA定量检测和HBV基因分型和耐药突变株检测HBVDNA定量检测和HBV基因分型和耐药突变株检测生物化学检查血清ALT和AST、血清胆红素、血清白蛋白、凝血酶原时间及凝血酶原活动度、胆碱酯酶、甲胎蛋白、血清ALT和AST、血清胆红素、血清白蛋白和球蛋白、凝血酶原时间及凝血酶原活动度、γ-谷氨酰转肽酶、血清碱性磷酸酶（借助其动态观察来判断病情发展，预后和临床疗效）、总胆汁酸、胆碱酯酶、甲胎蛋白、维生素K缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导蛋白（诊断HCC的另一个重要指标，可与AFP互为补充）《中国医学前沿杂志》2011年第3卷第1期，《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）9.

9肝纤维化非侵袭性诊断1APRI评分：天冬氨酸转氨酶（AST）和血小板（PLT）比率指数可用于肝硬化的评估。成人APRI评分>2分，预示患者已发生肝硬化。计算公式AST(ULN)×100/PLT（109/L)2FIB-4指数：可用于CHB患者肝纤维化的诊断和分期。FIB4=（年龄×AST）/（血小板×ALT的平方根）3瞬时弹性成像（TE）：识别轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化。测定成功率受肥胖、肋间隙大小以及操作者的经验等因素影响，由于胆红素异常对TE诊断显著影响，应考虑在胆红素正常情况下进行检查。《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）10.

10慢性乙型肝炎治疗目标最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间此外，对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失、并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）11.

11慢性乙型肝炎治疗终点理想终点HBeAg阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换满意终点HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换；HBeAg阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常基本终点如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答（HBVDNA检测不到）《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）12.

12主要内容抗病毒治疗适应证及更新要点普通IFN-α和PegIFN-α治疗NAs治疗和监测

13治疗适应证HBVDNA水平：HBeAg阳性患者，HBVDNA≥20000IU/ml；HBeAg阴性患者，HBVDNA≥2000IU/mlALT水平：持续升高≥2ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10ULN，总胆红素应<2ULN接受抗病毒治疗人群需同时满足以下条件122015年版更新要点治疗前，强调动态评估，对于HBeAg阳性、ALT升高患者，先观察3-6个月再决定是否治疗持续HBV阳性的肝硬化患者，应积极抗病毒治疗抗病毒治疗适应证及更新要点持续HBVDNA阳性，达不到治疗标准，观察年龄缩小到大于30岁《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）14.

14普通IFN-α和PegIFN-α治疗方案及疗效长效干扰素相对于普通干扰素能取得较高的HBeAg血清转换率、HBVDNA抑制及生化学应答有研究显示延长PegIFN-α疗程至2年可提高治疗应答率，但考虑延长治疗带来的更多不良反应和经济负担，从药物经济学角度考虑，现阶段并不推荐延长治疗《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）15.

15PegIFN-α与NAs联合或序贯治疗同步PegIFN-α与NAs联合治疗对疗效的提高仍不确切，未能显著改善停药后的持久应答使用NAs降低病毒载量后联合或序贯PegIFNα，较NAs单药在HBeAg血清学转换及HBsAg下降方面有一定的优势，但仍需从药物经济学角度进一步考虑MarcellinPetal,Gastrenterology2015;NingQ,etalJH2013;RenH,etalHepatology2014(Abstract)16.

16PegIFNα抗病毒疗效的预测因素HBVDNA<2×108IU/ml高ALT水平基因型为A或B型基线低HBsAg水平肝组织炎症坏死G2以上HBeAg阳性CHB患者治疗前的预测因素HBeAg阳性CHB患者：若24周HBsAg<1500IU/ml，继续治疗至48周可获得较高的HBeAg血清学转换率。若24周HBsAg仍>20000IU/ml,建议停止PegIFNα治疗，改用NAs治疗HBeAg阴性CHB患者经过12周治疗后HBsAg未下降且HBVDNA较基线下降<2Log10IU/ml,应考虑停止PegIFNα治疗HBeAg阳性CHB患者治疗过程中的预测因素《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）17.

17NAs治疗中预测疗效和优化治疗首选高基因耐药屏障的药物，如TDF或ETV；若应用低基因屏障的药物，应进行优化或联合治疗治疗24周病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率，即NAs治疗CHB的路线图概念，并因此进行优化治疗《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）18.

18NAs耐药预防和处理治疗慢乙肝NAs的选择：优先推荐ETV或TDF治疗过程定期检测HBVDNA，发生耐药时进行基因型耐药的检测并给予挽救治疗药物种类推荐药物LAM或LdT或ETV耐药换用TDF，或加用ADVADV耐药，之前未使用LAM换用ETV，或TDF治疗LAM/LdT耐药时出现对ADV耐药换用TDF，或ETV+ADV发生多药耐药（A181T+N236T+M204V）ETV联合TDF，或ETV+ADV《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）19.

19主要内容抗病毒治疗推荐意见及随访管理慢性HBV感染者管理流程图特殊人群抗病毒治疗推荐意见待解决问题

202010抗病毒治疗推荐意见---HBeAg阳性患者推荐意见5：对初治患者优先推荐使用ETV、TDF或PegIFN（A1）。对于已服用LAM、LdT或ADV治疗的患者，如治疗24周后病毒定量>300copies/ml，改用TDF或加用ADV治疗（A1）推荐疗程推荐意见6：NAs的总疗程建议至少4年，在达到HBVDNA低于检测下线、ALT复常、HBeAg血清学转换后，在巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发（B1）推荐意见7：IFN-α和PegIFNα的推荐疗程为1年，若经过24周治疗HBsAg定量仍>20000IU/ml，建议停止治疗（B1）药物选择NAs治疗，在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，在巩固至少1年（经过至少2次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药（Ⅱ），但延长疗程可减少复发2015《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）21.

21抗病毒治疗推荐意见---HBeAg阴性患者药物选择推荐意见8：对初治患者优先推荐选用ETV、TDF或PegIFN（A1)。对于已经开始服用LAM、LdT或ADV治疗的患者：如果治疗24周后病毒定量>300copies/ml，改用TDF或加用ADV治疗（A1）推荐疗程推荐意见9：NAs治疗建议达到HBsAg消失且HBVDNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药（B1）推荐意见10：IFNα和PegIFNα的推荐疗程为1年。若经过12周治疗未发生HBsAg定量的下降，且HBVDNA较基线下降<2Log10，建议停用IFNα，改用NAs治疗HBeAg阴性患者抗病毒治疗具体疗程不明确，且停药后肝炎复发率高，因此治疗疗程宜长《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）201522.

22代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化对于已经进展至肝硬化的患者，需要长期抗病毒治疗推荐意见11：对初治患者优先推荐选用ETV或TDF（A1）。IFNα有导致肝功能衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿性肝硬化患者，对于代偿期肝硬化患者应慎用（A1）《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）23.

23抗病毒治疗过程中的患者随访检查项目IFN治疗患者建议检测频率NAs治疗患者建议检测频率血常规治疗第1个月每1-2周检测一次，以后每月检测1次至治疗结束每6个月检测1次直至治疗结束生化学指标每月检测1次直至治疗结束每3-6个月检测1次直至治疗结束HBVDNA每3个月检测1次直至治疗结束每3-6个月检测1次直至治疗结束HBsAg/HBsAb/HBeAg/HBeAb每3个月检测1次每6个月检测1次直至治疗结束甲胎蛋白每6个月检测1次每6个月检测1次直至治疗结束肝硬度测定值每6个月检测1次每6个月检测1次直至治疗结束甲功和血糖每3个月检测1次，如治疗前已存在甲功异常或已患糖尿病，建议每月检查甲功和血糖水平根据既往病情决定精神状态密切观察，定期评估精神状态：对出现明显抑郁症和自杀倾向的患者，应立即停止治疗并密切监护根据既往病情决定腹部超声每6个月检测一次，肝硬化患者每3个月检测1次每6个月检测1次直至治疗结束其他检查根据患者病情决定服LdT,每3-6个月监测肌酸激酶；服TDF或ADV应每3-6个月监测肌酐和血磷24.

24治疗结束后的患者随访不论是否获得应答，在停药后3个月内每月检测1次肝功能，HBV血清标志物及HBVDNA之后每3个月检测1次肝功能，HBV血清学标志物及HBVDNA，至少随访1年时间持续ALT正常且HBVDNA低于检测下线者，建议至少每年进行一次HBVDNA、肝功能、AFP和超声影像检查ALT正常但HBVDNA阳性者，建议每6个月进行一次HBVDNA、ALT、AFP和超声影像检查肝硬化患者，应每3个月检测AFP和腹部超声，必要时做CT或MRI以早期发现HCC，应每1-2年进行胃镜检查，以观察有无食管胃底静脉曲张《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）25.

25慢性HBV感染者管理流程图HBsAg阳性HBVDNA阴性（连续三次每次间隔大于3个月）每6-12个月：血常规、生物化学、病毒学、AFP、B超等HBVDNA阳性肝硬化1？立即启动抗病毒治疗是HBeAg阳性患者：HBVDNA>20000IU/mlHBeAg阴性患者：HBVDNA>2000IU/ml否持续监测ALTALT持续正常但同时存在：肝硬化、肝癌家族史年龄大于30岁1-2×ULN>2×ULN排除ALT升高的其他原因2持续波动（1-2×ULN）3个月以上持续3个月ALT>2×ULN以上应启动抗病毒治疗随访过程中出现肝功能失代偿，应立即启动抗病毒治疗应考虑肝组织学检查及无创肝纤维化诊断存在明显的炎症或纤维化时启动抗病毒治疗证据不足时，继续监测对于所有HBsAg/HBVDNA阳性患者，应每6个月筛查肝细胞肝癌：B超AFP1.肝硬化：①组织学或临床提示存在肝硬化的证据；②病因学明确的HBV感染证据。通过病史或相应的检查予以明确或排除其他常见引起肝硬化的病因如HCV感染、酒精和药物等2.ALT升高的其他常见原因：其他病原体感染、药物、酒精、免疫、脂肪肝等《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）26.

26特殊人群管理推荐意见无应答及应答不佳者经过规范的普通IFN-α或PegIFN-α治疗无应答的患者，可以选用NAs再治疗。在依从性良好的情况下，对于使用耐药基因屏障低的NAs治疗后原发无应答或应答不佳的患者，应及时调整治疗方案继续治疗（A1）应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者对于所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗HBc和HBVDNA，在开始免疫抑制剂及化疗药物前一周开始应用抗病毒治疗，优先选择ETV或TDF。对HBsAg阴性、抗HBc阳性者，若使用B细胞单克隆抗体等，可以考虑预防使用抗病毒药物（A1）《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）27.

27HBV和HIV合并感染患者的治疗HBV合并HIV感染者，若CD4+T淋巴细胞≤500μL时，无论CHB处于何种阶段，均应开始针对艾滋病的联合抗病毒治疗（ART），优先选用含有TDF加LAM，或TDF加恩曲他滨（FTC）的方案（A1）HBV和HCV合并感染患者的治疗HBVDNA低于检测下线，HCVRNA可检出者参照抗HCV治疗方案（A1）。HBVDNA和HCVRNA均可检出，先用PR治疗3个月，如HBVDNA下降<2log10IU/ml或升高，加用ETV或TDF治疗；或换用DAA并加用ETV或TDF治疗（A1）特殊人群管理推荐意见《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）28.

28特殊人群管理推荐意见乙肝导致的肝功能衰竭对HBsAg阳性或HBVDNA阳性的急性、亚急性和慢加急性肝功能衰竭患者应尽早应用NAs抗病毒治疗，建议选择ETV或TDF（A1）乙肝导致的HCC对HBVDNA阳性的HCC患者建议应用NAs抗病毒治疗，并优先选择ETV或TDF治疗（A1）《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）29.

29特殊人群管理推荐意见移植前患者HBVDNA不可测的HBV再感染低风险患者，可在移植前予ETV或TDF治疗，术后无需使用HBIG（B1）对于移植肝HBV再感染高风险患者，肝移植后主要抗病毒方案为NAs联合低剂量HBIG，其中选择ETV或TDF联合低剂量HBIG能更好地抑制肝移植术后乙肝复发（A1）已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB患者，应尽可能避免应用ADV或TDF。对于存在肾损害风险的CHB患者，推荐使用ETV或LdT治疗（B1）肝移植患者肾功能损害患者《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）30.

30特殊人群管理推荐意见妊娠期间乙肝发作患者，ALT轻度升高可密切观察，肝脏病变较重者，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可以使用TDF或LdT抗病毒治疗（A1）抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，如应用IFN-α治疗，建议终止妊娠（B2）若应用的是B级药物（LdT或TDF）或LAM，治疗可继续；若应用的是ETV和ADV，需换用TDF或LdT继续治疗，可以继续妊娠（A1）为进一步减少HBV母婴传播，免疫耐受期妊娠中后期HBVDNA>2×106IU/ml，在充分沟通知情同意基础上，可于妊娠第24-28周开始给予TDF、LdT或LAM，建议于产后1-3个月停药，停药后可以母乳喂养（B1）妊娠相关情况处理《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）31.

31特殊人群管理推荐意见儿童患者儿童进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗，但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。1岁以上儿童可考虑IFNα治疗。2岁以上可选用ETV治疗，12岁以上可选用TDF治疗（A1）儿童各年龄段可使用药物：2-11岁：IFN、LAM或ETV12-17岁：IFN、LAM、ETV、TDF或ADVIFN不能用于1岁以下儿童治疗《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）32.

32待解决的问题生物学标志在乙型肝炎自然史、治疗指征、疗效预测及预后判断方面的地位和作用2.肝纤维化无创诊断手段在治疗适应证、疗效判断及长期随访中的地位和作用3.NAs和IFN-α联合/序贯方案的疗效确认及成本效果分析4.寻找预测NAs停药的临床标准及生物学标志5.长期NAs治疗对肝硬化逆转、HCC发生率的影响6.长期NAs治疗的安全性以及妊娠期NA治疗对母婴长期安全性的影响7.基于长期随访队列及大数据库的临床疗效研究8.探索建立医患互动新型慢病管理模式，提高患者依从性9.开展卫生经济学研究、探索降低药物价格、提高治疗可及性的有效途径10.探索清除HBsAg的新疗法及HBsAg清除后的长期临床转归《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）33.

332022/10/20“我们应当永远铭记，药物是为人类而生产，不是为追求利润而制造的。只要我们坚守这一信念，利润必将随之而来。仅仅发明了一种新药，并非已经大功告成，我们还要探索有效途径，使默沙东的最佳科研成果，能够造福于全人类。”乔治·默克1950年12月1日价值观传承

34本套幻灯片仅用于学术交流，对于本套幻灯片所涉及的药品处方信息请参见中国说明书。Thisslidedeckprovidescontentsforhealthcareprofessionalsforpurposeofscientificinformationexchangeonly,foranydruginformationpleaserefertothespecificationsandindicationsofthedrugwhichareapprovedforuseinChina.声明Disclaimer

351、对于初治HBeAg阳性患者推荐药物？2、对于初治HBeAg阳性患者两类药物推荐疗程？