抗CD单抗对免疫系统的影响马金玲PPT课件

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抗CD20单抗对免疫系统的影响汇报人：马金玲2015年6月29日北京昭衍新药研究中心股份有限公司1.

1单抗背景介绍12主要内容抗CD20单抗对免疫系统的研究33致谢44抗CD20单抗介绍2.

2单抗起源和发展1975年,生物学家克勒Kohler与米尔斯坦Milstein发明了用来制备单克隆抗体的杂交瘤技术，1984年获得诺贝尔医学和生理学奖。从1986年6月，由Ortho研发的用于治疗器官移植排斥反应的首个单克隆药物Muromonab-CD3在美国上市；到2002年，第一个全人源化单克隆抗体Humira上市，人源化技术成熟后，进入临床试验的抗体药物增长率明显开始高于小分子药物。鼠源抗体全人源抗体人鼠嵌合抗体人源化抗体3.

3产品名称商品名上市时间类别靶点治疗领域产品名称商品名上市时间类别靶点治疗领域Muronmonab-CD3OrthocloneOKT31986鼠源T细胞CD受体器官移植NatalizumabTysabri2006人源Alpha-4(α4)integrin多发性硬化症、克罗恩病AbciximabReoPro1994嵌合人类表皮生长因子受体-2(HER2)心血管疾病PanitumumabVectibix2006全人EGFR大肠癌DaclizumabZenapax1997人源IL-2Ra受体(CD25)器官移植RznibizumabLucentis2006人源VEGF-A黄斑变性RituximabRituxanMabthera1997嵌合CD20淋巴瘤EculizumabSoliris2007人源C5蛋白阵发性睡眠型蛋白血尿症EtancerceptEnbrel1998人源TNF自体免疫疾病CertolizumabpegolCimzia2008人源TNF-α克罗恩病BasiliximabSimulect1998嵌合IL-2Ra受体(CD25)器官移植CanakinumabIlaris2009全人IL-1β周期综合症InfliximabRemicade1998嵌合TNF-α自体免疫疾病GolimumabSimponi2009全人肿瘤坏死因子alpha抑制剂类风湿PalivizumabSynagis1998人源RSVF蛋白表位呼吸道抗病毒OfatumumabArzerra2009全人CD20慢性淋巴白血病TrastuzumabHerceptin1998人源ErbB2乳腺癌UstekinumabStelara2009全人IL-12/23，P40牛皮癣GemtuzumabMylotarg2000人源CD33急性白血病DenosumabProlia2010全人RANK配体抑制剂实体瘤骨转移AlemtuzumabCampath2001人源CD52慢性白血病BelimumabBenlysta2011全人B细胞激活因子抑制剂系统性红斑狼疮AdalimumabHumira2002全人TNF-α自体免疫疾病BrentuximabVedotinAdcetris2011嵌合CD30淋巴瘤EfalizumabRaptiva2002人源CD11a银屑病(牛皮癣)IpilimumabYervoy2011全人CTLA-4阻断剂黑色素瘤IbritumomabtiuxetanZevalin2002鼠源CD20淋巴癌PertuzumabPerjeta2012人源HER2受体，rDNA/2C4乳腺癌TositumomabBexxar2003鼠源CD20淋巴癌RaxibacumabABthrax2012人源炭疽毒素的保护性抗原炭疽BevacizumabAvastin2004人源VEGF大肠癌Ado-trastuzumabemtansineKadcyla2013人源HER2受体乳腺癌CetuximabErbitux2004嵌合EGFR大肠癌obinutuzumabGazyva2013人源CD20淋巴癌OmalizumabXolair2004人源ImmunoglobulinE(IgE)过敏性哮喘ramucirumabCyramza2014人源VEGFR2单抗胃癌美国FDA批准的单抗药物4.

42014年全球销售额最高的单抗药物排序药物名称通用名生产厂商2014年销售额（亿美元）2013年销售额（亿美元）涨幅（%）适应症1修美乐阿达木单抗艾伯维125.43106.5917.7类风湿关节炎2Sovaldisofosbuvir吉利德科学102.831.3987298HCV感染3Remicade英夫利西单抗强生、默克92.489.443.3类风湿关节炎4美罗华利妥昔单抗罗氏86.7886.310.5非霍奇金淋巴瘤5恩利依那西普安进、辉瑞85.3883.252.6类风湿关节炎6来得时甘精胰岛素赛诺菲72.7965.5711糖尿病7安维汀贝伐单抗罗氏69.5767.772.7结直肠癌8赫赛汀曲妥珠单抗罗氏67.9363.756.6乳腺癌9舒利氟替卡松和沙美特罗葛兰素史克64.3180.2-19.8哮喘10可定瑞舒伐他汀钙阿斯利康、盐野义58.6959.46-1.3高血脂症5.

5抗CD20单抗CD20是B淋巴细胞的特异性表面标志，该抗原位于前B和成熟B淋巴细胞的表面，而造血干细胞、原始B淋巴细胞、正常浆细胞或其它正常组织不表达CD20。该抗原表达于95%以上的B淋巴细胞型的非霍奇金氏淋巴瘤。6.

6抗CD20单抗在与抗体结合后，CD20不被内化或从细胞膜上脱落，CD20不以游离抗原形式在血浆中循环，因此，也就不会与抗体竞争性结合。抗CD20单抗与B淋巴细胞上的CD20结合，并引发B细胞溶解的免疫反应。细胞溶解的可能机制包括补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)。7.

7国外上市产品介绍产品名称MabtheraZevalinBexxarARZERRAGazyva中文名利妥昔单抗美罗华替伊莫单抗泽娃灵扎西莫单抗百克沙奥法木单抗阿妥珠单抗GA101开发公司GenentechIDEC、Pharmaceuticals科蕾莎和葛兰素史克公司葛兰素史克和Genmab公司Genentech上市时间19962002.22003.62009.102013适应症侵袭性NHL（非霍奇金淋巴瘤）NHL和Rituxan治疗失败的NHL小囊性非霍奇金淋巴瘤化疗复发难治性慢性淋巴细胞白血病联合苯丁酸氮芥治疗慢性淋巴细胞白血病作用机制与CD20抗原结合，阻断肿瘤细胞信号转导放射性同位素90Y放射性同位素I131同美罗华，更强的增强补体依赖性细胞毒性反应同美罗华，更强的抗体依赖性细胞介导细胞毒作用8.

8作用机制9.

9抗CD20单抗的研究本中心已经开展过5个抗CD20单抗的临床前安全性评价，适应症为B细胞性非霍奇金淋巴瘤。将3个试验中的数据进行总结，评价该类单抗对免疫系统的影响。10.

10试验设计组别剂量(mg/kg)给药容量（mL/kg）动物数只/性别辅料对照组0104-5供试品低剂量组10104-5供试品中剂量组30104-5供试品高剂量组100104-5美罗华对照组30104-5静脉输注给药，给药速度为0.3-0.4mL/kg/min，每周给药1次，连续给药4周。11.

11检测指标临床观察白细胞及分类T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）B淋巴细胞亚群（CD20+、CD40+）抗药抗体（ELISA）细胞因子（TNF-α、IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-5和IL-6,流式）血清免疫球蛋白（IgG、IgM和IgA，ELISA）血清补体（C3、C4,ELISA）急性C反应蛋白（免疫荧光干式定量）循环免疫复合物（ELISA）骨髓涂片免疫器官脾脏、胸腺及淋巴结病理组织学检查12.

12实验结果临床观察试验期间，供试品10mg/kg剂量组2只动物在第5次给药结束后出现死亡，美罗华30mg/kg对照组4只动物死亡，其中3只动物在第5次给药结束后死亡，1只动物在给药14天前后肢可见散在点状红斑，精神不振，被毛粗糙、俯卧、呼吸困难，在第20天发现死亡。13.

13实验结果（续）指标供试品组美罗华对照组30mg/kg白细胞及分类WBC、Lymph↓WBC、Lymph↓T淋巴细胞亚群CD3+（%）↑CD3+（%）↑B淋巴细胞CD20+和CD40+（%）↓CD20+和CD40+（%）↓球蛋白、A/G--细胞因子IL-6↑，死亡动物IL-6和TNFα↑IL-6↑,死亡动物IL-6和TNFα↑免疫球蛋白、补体--循环免疫复合物--骨髓涂片--病理组织学检查脾脏及淋巴结淋巴细胞↓脾脏及淋巴结淋巴细胞↓供试品组的上述变化呈现明显的剂量相关性，恢复期8-10周左右可见恢复趋势。14.

14外周血淋巴细胞变化实验结果（续）(×109/L)淋巴细胞计数的变化趋势15.

15T淋巴细胞变化实验结果（续）(%)CD4+细胞的变化趋势16.

16B淋巴细胞变化实验结果（续）(%)CD20+细胞的变化趋势17.

17实验结果（续）B淋巴细胞变化(%)CD40+细胞的变化趋势18.

18实验结果（续）B淋巴细胞变化19.

19细胞因子2个试验中安乐死动物的细胞因子未见到与给药相关的异常改变。实验结果（续）(pg/mL)IL-6的变化情况20.

20抗药抗体产生情况实验结果（续）组别抗体发生率最高滴度给药期间恢复期4周给药期间恢复期4周辅料对照组0/280/12--供试品10mg/kg组17/287/111:128001:3200供试品30mg/kg组10/285/121:64001:6400供试品100mg/kg组3/281/121:256001:128美罗华对照组7/253/111:1600（25600）1:800抗体具有中和药物活性的作用。21.

21病理组织学变化末次药后次日，供试品组和美罗华对照组安乐死动物可见脾脏白髓淋巴小结和/或边缘区、肠系膜/腹股沟等淋巴结的皮质淋巴小结中淋巴细胞数减少。实验结果（续）组别给药结束恢复期结束辅料对照组0/160/12供试品10mg/kg组11/152/11供试品30mg/kg组14/167/12供试品100mg/kg组15/1610/12美罗华对照组12/135/1122.

22指标变化分析药理学作用：给药后表现为外周血WBC、Lymph绝对计数降低；CD20+的B淋巴细胞耗竭，CD3+的淋巴细胞百分比增加脾脏白髓和/或边缘区、肠系膜和腹股沟淋巴结的皮质淋巴小结中淋巴细胞数减少。结果分析23.

23结果分析（续）动物死亡原因分析死亡时间：5/6动物集中在第5次药后即刻或10-20分钟左右，可见口腔和鼻腔有暗红色泡沫状液体，1/6动物D14开始，前后肢可见散在点状红斑，在D20发现死亡。药理学作用相关指标的变化：CD3,CD20,Lymph,免疫器官。细胞因子：IL-6和TNFα可见升高。病理变化：4只动物可见肺脏出血水肿，1只动物见皮肤感染、脾脏坏死、胸腺萎缩、胃粘膜出血，1只动物未见致死性病变。24.

24死亡动物IL-6TNFα#189.6914.33#250.6315.52#373.2418.44#450.74.4#51265.63.9细胞因子变化结果分析（续）25.

25美罗华说明书显示，在临床试验中有超过50%的患者报道了输注相关反应的体征和症状，在输注24小时内发生。最常见的输注相关反应包括细胞因子释放综合征、颜面潮红、咽喉刺激和震颤等，其他输注相关综合征还包括低血压、发热、呼吸困难、肺水肿、支气管痉挛、心肌梗死等等。在上市后的使用中，曾有报道致命的严重输注反应。利妥昔单抗引起的输注反应可能与细胞因子和/或其他化学介质的释放有关。结果分析（续）26.

26死亡原因分析严重的输液反应，肺出血、水肿，与细胞因子释放有关。严重的皮肤粘膜反应，皮肤破溃、感染，导致多脏器衰竭。综合分析，动物死亡原因主要是与免疫反应有关。结果分析（续）27.

27结果分析（续）供试品和市售对照美罗华的比较各免疫指标变化如白细胞，淋巴细胞，CD3+，CD20+，CD40+变化基本一致，且变化幅度基本一致。病理组织学主要是免疫器官的萎缩，发生率基本一致。免疫原性比较，抗体的发生率和抗体滴度基本一致。其他免疫学相关的指标未见明显异常。因此，两者的免疫原性和免疫毒性相似。28.

28总结抗CD20单抗的不良反应主要是由于免疫抑制引发的一系列反应，而且引起严重的输液反应。与美罗华临床报道一致。提示临床用药时注意输注速度，监测患者免疫相关的指标，最大程度的控制不良反应。由于本品是人鼠嵌合抗体，带来的免疫相关的问题相应增加，人源化抗体可能会降低风险。29.

29致谢昭衍（太仓）武传东、张延林机构负责人孙云霞主任毒理部同事黄鸿鹏30.

30谢谢！31.