诺雷得晚期乳讲义PPT课件

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诺雷得在复发或转移性的绝经前ER+晚期乳腺癌中的应用演讲姓名演讲时间演讲地点

1内容提要卵巢去势药物去势(诺雷得)与手术去势的比较诺雷得联合他莫昔芬诺雷得联合AI

2内容提要卵巢去势

3卵巢去势在复发/转移乳腺癌的发展TaylorCWetal,JClinOncol1998;16:994-999.St.Gallen共识首次推荐：绝经前激素受体阳性乳腺癌，可使用LHRHa单药治疗或与他莫昔芬联用2001诺雷得3.6mg在各大型辅助试验中呈阳性结果99–2000EBCTCG证实了卵巢功能抑制在早期乳腺癌治疗中的获益1992诺雷得3.6mg首次被批准用于晚期乳腺癌治疗1990LHRH类似物诺雷得显示出抑制卵巢功能的效用1970sSchally/Guilleman等发现LHRH1971–72Beatson等发现卵巢切除对治疗乳腺癌的积极意义1890s

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5NCCN指南对卵巢切除/抑制在绝经前ABC患者的推荐复发或IV期乳腺癌的治疗ER和/或PR+；HER-2低表达或过表达卵巢切除/抑制，再按绝经后给予内分泌治疗ER和/或PR阳性HER-2低表达ER和/或PR阳性HER-2过表达接受过内分泌治疗未接受过内分泌治疗卵巢切除/抑制，再按绝经后给予内分泌治疗或抗雌激素治疗绝经前绝经前NCCN肿瘤学临床实践指南中文版2008年第一版ABC=AdvancedBreastCancer

6内容提要药物去势(诺雷得)与手术去势的比较

7诺雷得的作用机制LHRH(下丘脑)脑垂体雌激素孕激素卵巢诺雷得下调LHRH受体促性腺激素(FSH+LH)

8诺雷得给药后的短期效应：LH的过度分泌(A)诺雷得长时间给药的效应：LH的分泌下调(B)诺雷得的作用机制戈舍瑞林戈舍瑞林goserelin戈舍瑞林戈舍瑞林goserelin戈舍瑞林戈舍瑞林goserelin垂体细胞(图A)LH垂体细胞(图B)LH戈舍瑞林goserelingoserelin戈舍瑞林goserelingoserelin戈舍瑞林goserelingoserelinFurrBJA,HormoneRes1989;32(S1):86–92.FSH=卵泡刺激素；E2=雌二醇

9诺雷得3.6mg/d后血浆、雌二醇浓度变化诺雷得3.6mg01234567812162035302520151050LH(mU/ml)时间(周)(n=7)123456300250200150100500雌二醇l(pg/ml)诺雷得3.6mg123456012345678121620时间(周)(n=7)绝经后雌二醇水平<100pg/mlWestCPetal,ClinEndocrinol1987;26:213–220.

10MulticenterRandomizedClinicalTrialofGoserelinVersusSurgicalOvariectomyinPremenopausalPatientsWithReceptor-PositiveMetastaticBreastCancer:AnIntergroupStudyTaylorCWetal,JClinOncol1998;16:994-999.

11诺雷得vs.卵巢切除多中心、随机临床研究设计既往未针对转移灶接受化疗或激素治疗，可根据医生推荐接受他莫昔芬≤3个月但入组前必须停止既往可辅助化疗或辅助他莫昔芬治疗，但复发必须出现在他莫昔芬治疗完成后6个月以上存在威胁生命的脑、肝、肺转移且预计化疗将有效的患者不能入组TaylorCWetal,JClinOncol1998;16:994-999.随机入组(n=136)诺雷得组3.6mg/月(n=69)卵巢切除组(n=67)绝经前ER+转移性乳腺癌(N=138)IntergroupStudy

12诺雷得vs.卵巢切除多中心、随机临床研究设计主要终点无失败生存(FFS)自随机到首次出现进展、死亡或脱组的患者总生存(OS)研究假设：诺雷得与卵巢切除术治疗后的生存期相当或略逊但耐受性良好即为研究成功次要终点缓解率毒性TaylorCWetal,JClinOncol1998;16:994-999.FFS=FailureFreeSurvival;OS=OverallSurvival

13诺雷得vs.卵巢切除多中心、随机临床研究基线特征TaylorCWetal,JClinOncol1998;16:994-999.诺雷得组(n=69)卵巢切除组(n=67)中位年龄(范围，岁)41(26-54)40(26-55)种族：白/黑/其他87%/9%/4%87%/9%/4%疾病状态：可测量/可评估骨/不可评估42%/38%/20%46%/45%/9%主要部位：软组织与骨/内脏71%/29%69%/31%PS：0-1/293%/7%97%/3%激素受体ER+/PgR+86%81%ER+/PgR-6%10%ER+/PgR未知4%4%ER-/PgR+3%3%ER/PgR均未知1%2%既往辅助他莫昔芬：是/否1%/99%6%/94%

14诺雷得vs.卵巢切除多中心、随机临床研究结果–缓解情况TaylorCWetal,JClinOncol1998;16:994-999.(n=69)(n=67)无法评估

15诺雷得vs.卵巢切除多中心、随机临床研究结果–FFSTaylorCWetal,JClinOncol1998;16:994-999.诺雷得组：6个月卵巢切除组：4个月FFSHR=0.7395%CI:0.51-1.04FFS=FailureFreeSurvival

16诺雷得vs.卵巢切除多中心、随机临床研究结果–OSFFS=FailureFreeSurvivalTaylorCWetal,JClinOncol1998;16:994-999.诺雷得组：37个月卵巢切除组：33个月OSHR=0.8095%CI:0.53-1.20

17诺雷得vs.卵巢切除多中心、随机临床研究结果诺雷得治疗后患者达到绝经后状态雌二醇(pg/mL)FSH(IU/L)LH(IU/L)患者例数333836基线平均水平117.418.316.18周后平均水平21.69.75.5TaylorCWetal,JClinOncol1998;16:994-999.FSH=促卵泡成熟激素;LH=促黄体生成激素

18诺雷得vs.卵巢切除多中心、随机临床研究结果–不良反应TaylorCWetal,JClinOncol1998;16:994-999.诺雷得组(n=68)卵巢切除组(n=65)热潮红66%43%骨痛6%3%白细胞减少9%2%恶心10%6%水肿7%0%抑郁6%2%出汗6%3%呕吐3%6%发生率≥5%的1-2度不良反应

19诺雷得vs.卵巢切除多中心、随机临床研究结果–研究结论诺雷得与卵巢切除的FFS和OS相似诺雷得安全性和耐受性良好TaylorCWetal,JClinOncol1998;16:994-999.

20Goserelin,aDepotGonadotrophin-ReleasingHormoneAgonistintheTreatmentofPremenopausalPatientsWithMetastaticBreastCancerKaufmannMetal,JClinOncol1989;7:113-1119.

21诺雷得单药一线治疗转移性乳腺癌研究设计KaufmannMetal,JClinOncol1989;7:113-1119.诺雷得3.6mg/月转移性乳腺癌(N=118)疾病进展*入组标准组织学证实的乳腺癌可测量病灶生存预期≥3个月书面知情同意排除标准任何时间接受过对晚期疾病的姑息性治疗过去6个月内接受化疗过去2个月内接受内分泌治疗出现继发侵袭性肿瘤或脑转移怀孕或绝经后状态

22诺雷得单药一线治疗转移性乳腺癌基线特征KaufmannMetal,JClinOncol1989;7:113-1119.N=118%中位年龄，岁(范围)42(25-55)远处转移骨45内脏20局部-区域16多处37中位DFI，月(范围)18(0-109)既往辅助治疗无68有，化疗42有，他莫昔芬9DFI=DiseaseFreeInterval

23诺雷得单药一线治疗转移性乳腺癌内分泌指标KaufmannMetal,JClinOncol1989;7:113-1119.24周治疗期间的A=LHB=FSHC=雌激素水平FSH=卵泡刺激素LH=黄体生成素

24诺雷得单药一线治疗转移性乳腺癌临床疗效CRPRSDPDNo.12413332%10.234.728.027.1至缓解时间(月)中位5.53--范围2-62-11--缓解持续时间(月)中位10+5+6+-范围3-242-194-22+-至进展时间(月)中位13+8+6+2范围6-295-304-22+1-3KaufmannMetal,JClinOncol1989;7:113-1119.

25诺雷得单药一线治疗转移性乳腺癌临床疗效KaufmannMetal,JClinOncol1989;7:113-1119.缓解率与ER状态

26诺雷得单药一线治疗转移性乳腺癌不良反应患者数恶心2抑郁2偏头痛1高血压1睡眠障碍1乳腺溢液1眼皮水肿1骨痛增加1四肢僵硬1KaufmannMetal,JClinOncol1989;7:113-1119.

27诺雷得单药一线治疗转移性乳腺癌研究总结诺雷得一线治疗绝经前转移性乳腺癌患者能有效去势，并且肿瘤缓解率和缓解持续时间均与手术可比，不良反应更少使用诺雷得可避免精神性创伤以及因手术去势而引起的手术并发症更多的研究应探讨诺雷得联合其他药物是否能作为取代手术的方法KaufmannMetal,JClinOncol1989;7:113-1119.

28内容提要诺雷得联合他莫昔芬

29LHRH类似物联合他莫昔芬的原理10020030040050010000雌二醇水平(pg/mL)周年pre6122028344012345LHRHa*LHRHa+他莫昔芬他莫昔芬KlijnJGMetal,JNCI2000;92:903-911.*LHRH类似物为布舍瑞林

30LHRH类似物联合他莫昔芬在绝经前/围绝经期乳腺癌患者的疗效KlijnJGMetal,JNCI2000;92:903-911.中位随访7.3年LHRH类似物(n=54)他莫昔芬(n=54)LHRH类似物+他莫昔芬(n=53)OR(CR+PR)34%28%42%PFS(月)6.35.69.7*OS(年)2.52.93.7**p<0.05,vs.他莫昔芬或LHRH类似物；LHRH类似物为布舍瑞林

31CombinedTamoxifenandLuteinizingHormone-ReleasingHormone(LHRH)AgonistVersusLHRHAgonistAloneinPremenopausalAdvancedBreastCancer:AMeta-AnalysisofFourRandomizedTrialsKlijnJGMetal,JClinOncol2001;19:343-353.

32LHRH类似物联合他莫昔芬的荟萃分析研究概况国际(n=318)EORTC(n=107)意大利(n=48)日本(n=33)入组起始1988年1988年1988年1994年LHRH类似物诺雷得布舍瑞林诺雷得诺雷得剂量3.6mg6.6mg3.63.6LHRH类似物方案每月起始12周为每6周后每8周每月每月他莫昔芬剂量20mgbid20mgbid30mg/d20mg/d受体状态ER+/ER-或未知ER+和/或PR+或未知及DFI>2年ER+或未知ER+或未知KlijnJGMetal,JClinOncol2001;19:343-353.DFI=DiseaseFreeInterval

33LHRH类似物联合他莫昔芬的荟萃分析研究方案国际(n=318)EORTC(n=107)LHRH类似物LHRH类似物+TAMLHRH类似物LHRH类似物+TAMTAM研究方案意大利(n=48)日本(n=33)LHRH类似物LHRH类似物LHRH类似物+TAMLHRH类似物+TAM手术去势手术去势+TAMKlijnJGMetal,JClinOncol2001;19:343-353.

34LHRH类似物联合他莫昔芬的荟萃分析患者特征LHRH类似物(n=256)LHRH类似物+他莫昔芬(n=250)总计(n=506)年龄，岁(中位)42(24-58)43(28-56)43(24-58)ER状态+59%65%62%-15%16%16%未知26%19%22%DFI<2年45%42%43%≥2年48%50%49%未知4%2%3%辅助激素治疗是7%6%6%否90%93%91%未知3%1%3%DFI=DiseaseFreeIntervalKlijnJGMetal,JClinOncol2001;19:343-353.

35LHRH类似物联合他莫昔芬的荟萃分析总生存期KlijnJGMetal,JClinOncol2001;19:343-353.LHRH单药组：5.4月LHRH单药+他莫昔芬组：8.7月HR=0.7895%CI:0.63-0.96;p=0.02

36LHRH类似物联合他莫昔芬的荟萃分析激素状态、DFI与总生存期的关系KlijnJGMetal,JClinOncol2001;19:343-353.激素状态DFIDFI=DiseaseFreeInterval

37LHRH类似物联合他莫昔芬的荟萃分析PFSLHRH单药组：2.5月LHRH单药+他莫昔芬组：2.9月HR=0.7095%CI:0.58-0.85;p=0.003KlijnJGMetal,JClinOncol2001;19:343-353.

38LHRH类似物联合他莫昔芬的荟萃分析激素状态与PFS的关系KlijnJGMetal,JClinOncol2001;19:343-353.

39LHRH类似物联合他莫昔芬的荟萃分析客观缓解率(n=256)(n=250)激素状态与PFS的关系KlijnJGMetal,JClinOncol2001;19:343-353.P=0.03OR=0.6795%CI:0.46-0.96

40LHRH类似物联合他莫昔芬的荟萃分析研究结论适合内分泌治疗的绝经前晚期乳腺癌妇女，可以考虑给予LHRH类似物联合他莫昔芬的治疗方案显著延长总生存期：死亡风险降低22%(p=0.02)显著延长PFS：进展风险降低30%(p=0.003)显著提高缓解率：39%vs.30%(p=0.03)获益更为明显的患者激素受体阳性DFI<2年KlijnJGMetal,JClinOncol2001;19:343-353.DFI=DiseaseFreeInterval

41内容提要诺雷得联合AI

42诺雷得联合AI的临床研究或经验报告作者NAI年份一线Carlson35阿那曲唑2007Park78来曲唑2008Milla-Santos61*阿那曲唑?二线Forward16阿那曲唑2004*为对照研究，对照组为诺雷得+他莫昔芬(n=58)

43诺雷得联合AI的原理LHRH(下丘脑)促性腺激素(FSH+LH)促肾上腺皮质激素肾上腺脑垂体雌激素雄激素雌激素外周转化(芳香化酶)卵巢诺雷得AIACTH=促肾上腺皮质激素FSH=卵泡刺激素LH=黄体生成素LHRH=黄体生成素释放激素

44诺雷得±阿那曲唑对雌激素水平的影响诺雷得联合阿那曲唑单用诺雷得血浆雌激素水平(pmol/L)研究期(周数)010203040506081624P<0.001P<0.001P<0.001SoysalSetal,HumRepro2004;19:160-167.

45Clinicalandendocrinedataforgoserelinplusanastrozoleassecond-lineendocrinetherapyforpremenopausaladvancedbreastcancerForwardDPetal,BJC2004;90:590-594.

46诺雷得联合阿那曲唑二线治疗晚期乳腺癌临床研究设计ForwardDPetal,BJC2004;90:590-594.*晚期乳腺癌诺雷得3.6mg/月阿那曲唑1mg/d诺雷得他莫昔芬局部晚期或转移性乳腺癌(N=16)疾病进展*中位年龄：44岁(32-52岁)局部晚期3例；转移性13例既往均接受过诺雷得和他莫昔芬治疗中位缓解时间：52.5月(27-59月)中位稳定时间：23月(10-84月)ER+阳性：14例；ER-：1例；ER未知：1例

47诺雷得联合阿那曲唑二线治疗晚期乳腺癌血清雌激素水平的改变ForwardDPetal,BJC2004;90:590-594.22424050100150200250基线诺雷得+他莫昔芬诺雷得+阿那曲唑平均血清雌激素水平(pmol/L)p<0.0001p<0.00013

48诺雷得联合阿那曲唑二线治疗晚期乳腺癌血清FSH水平的改变平均血清FSH水平(pmol/L)p<0.0001p<0.0001FSH=卵泡刺激素ForwardDPetal,BJC2004;90:590-594.

49诺雷得联合阿那曲唑二线治疗晚期乳腺癌血清LH水平的改变平均血清LH水平(pmol/L)P=0.01p=NSLH=黄体生成素ForwardDPetal,BJC2004;90:590-594.

50诺雷得联合阿那曲唑二线治疗晚期乳腺癌临床疗效ForwardDPetal,BJC2004;90:590-594.持续31个月中位持续17个月

51诺雷得联合阿那曲唑二线治疗晚期乳腺癌研究结论尽管入组患者较少，但本研究是迄今第一项诺雷得联合阿那曲唑二线治疗绝经前晚期乳腺癌患者的临床研究这些既往接受诺雷得联合他莫昔芬治疗的患者，在给予诺雷得联合阿那曲唑后的内分泌指标的改变引人关注诺雷得联合阿那曲唑带来明显的临床获益，尤其是持续时间诺雷得联合阿那曲唑是二线治疗的重要选择，需要更大样本量、更长随访时间的研究进一步评估ForwardDPetal,BJC2004;90:590-594.

52Goserelinplusanastrozoleinthetreatmentofpremenopausalhormonereceptorpositive,recurrentormetastaticbreastcancerCarlsonRetal,ASCO2007trackingNo.07-AB-34334-ASCO.

53诺雷得联合阿那曲唑一线治疗晚期乳腺癌II期研究设计入组为绝经前可测量病灶的复发或转移性乳腺癌患者入组35例，排除3例，参与评估32例ER+和/或PgR+既往未接受AI或LHRH类似物/拮抗剂治疗过去6个月内未接受辅助化疗ECOGPS0-2足够器官功能书面签署知情同意每3个月监测肿瘤状态基线，第1、3、6个月监测雌激素水平诺雷得3.6mg，第一天诺雷得3.6mg/月阿那曲唑1mg/d第22天起PDCarlsonRetal,ASCO2007trackingNo.07-AB-34334-ASCO.

54诺雷得联合阿那曲唑一线治疗晚期乳腺癌II期研究的患者特征N=32%中位年龄，岁(范围)43(26-51)既往化疗56既往SERM28种族亚洲/中东22%高加索裔62%黑裔13%西班牙裔3%受体状态ER+/PgR+75%ER+/PgR-22%ER-/PgR+3%CarlsonRetal,ASCO2007trackingNo.07-AB-34334-ASCO.SERM=选择性雌激素受体调节剂

55诺雷得联合阿那曲唑一线治疗晚期乳腺癌II期研究的临床疗效中位TTP：8个月(2-63个月)中位OS：26个月(11-63+个月)3度体重减轻：1例；其余不良反应均为1-2度CarlsonRetal,ASCO2007trackingNo.07-AB-34334-ASCO.N=32(n)%CR13PR1134SD≥6月1134DCR2372

56诺雷得联合阿那曲唑一线治疗晚期乳腺癌II期研究的内分泌指标平均血清雌二醇水平(pg/mL)可测量雌激素水平患者：30/31，中位56pg/mL(10-273pg/mL)CarlsonRetal,ASCO2007trackingNo.07-AB-34334-ASCO.

57诺雷得联合阿那曲唑一线治疗晚期乳腺癌II期研究的研究结论诺雷得联合阿那曲唑一线治疗激素受体阳性的绝经前转移性乳腺癌患者具有较好的疗效且可耐受CarlsonRetal,ASCO2007trackingNo.07-AB-34334-ASCO.

58Arandomizedtrialofgoserelin(Zoladex™)+tamoxifenversusgoserelin+anastrozole(Arimidex™)inpre/perimenopausalpatientswithhormonedependentadvancedbreastcancerMilla-SantosAetal,S32.

59诺雷得+阿那曲唑vs.诺雷得+他莫昔芬治疗绝经前/围绝经期ABC患者的研究设计诺雷得+阿那曲唑(n=61)诺雷得+他莫昔芬(n=58)绝经前/围绝经期晚期乳腺癌(N=119)随机分组PD组织学证实的晚期乳腺癌可测量/可评估病灶ECOGPS0-2生存预期>4个月既往未针对晚期疾病接受内分泌治疗既往未接受内分泌辅助治疗绝经前/围绝经期状态ER+足够器官功能书面知情同意两组入组均衡可比诺雷得剂量：3.6mg/月；阿那曲唑剂量：1mg/dp.o.Milla-SantosAetal,S32.

60诺雷得+阿那曲唑vs.诺雷得+他莫昔芬治疗绝经前/围绝经期ABC患者的研究结果缓解率(%)OR=0.28195%CI:0.124-0.635P=0.0023Milla-SantosAetal,S32.临床获益持续时间诺雷得+阿那曲唑18.9月vs.诺雷得+他莫昔芬14.3月

61诺雷得+阿那曲唑vs.诺雷得+他莫昔芬治疗绝经前/围绝经期ABC患者的研究结果OS(月)HR=0.41395%CI:0.279-0.611P=0.0001Milla-SantosAetal,S32.两组不良反应发生率均较低

62诺雷得+阿那曲唑vs.诺雷得+他莫昔芬治疗绝经前/围绝经期ABC患者的研究结论诺雷得联合阿那曲唑一线治疗绝经期/围绝经期激素受体阳性晚期乳腺癌妇女有效且耐受性良好诺雷得联合阿那曲唑是一线治疗的理想选择Milla-SantosAetal,S32.

63ZoladexTM+ArimidexTMinthetreatmentofpremenopausalpatientswithadvancedbreastcancer诺雷得联合瑞宁得治疗绝经前复发转移性乳腺癌的临床研究(来自中国的数据)张志强等，癌症进展杂志2004;2(2):127-130.

64中国诺雷得联合瑞宁得治疗转移性乳腺癌患者的研究设计诺雷得3.6mg/月+瑞宁得1mg/d转移性乳腺癌(N=22)疾病进展*入组标准病理学证实为乳腺癌可测量/评估病灶ER+和/或PR+或不明绝经前或围绝经期基线特征n无病生存≥5年/<5年2/22ER+/PR+18ER+/PR-1ER-/PR+2ER/PR不明1HER-2高/低表达5/17基线特征仅辅助化疗7仅辅助内分泌治疗1辅助化疗+内分泌治疗9未接受全身治疗5转移复发后化疗20从未化疗和内分泌治疗2张志强等，癌症进展杂志2004;2(2):127-130.

65中国诺雷得联合瑞宁得治疗转移性乳腺癌患者的研究结果CB=CR+PR+SD≥6个月张志强等，癌症进展杂志2004;2(2):127-130.激素水平与疗效间无明显相关性全组均未见>II度不良反应其中骨痛3例；阴道出血、乏力、皮肤潮红各1例

66中国诺雷得联合瑞宁得治疗转移性乳腺癌患者的研究结论这一方案并没有因为两药联合应用而增加其毒副作用，因此，我们赞成Milla-Santos的意见，可以推荐其作为激素依赖型晚期乳腺癌绝经前患者的一线治疗方案张志强等，癌症进展杂志2004;2(2):127-130.

67诺雷得在复发或转移性的绝经前ER+晚期乳腺癌中的应用总结

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70NCCN指南推荐的晚期乳腺癌的治疗内分泌治疗复发或转移性乳腺癌患者如肿瘤为ER和/或PR阳性，有指征开始内分泌治疗。有适应症的还包括激素受体阴性或激素受体阳性但对之前激素治疗耐药、只有骨和软组织转移或无症状的内脏转移的患者最近的证据显示，对于接受过抗雌激素治疗以及抗雄激素治疗后1年以内的绝经后患者，选择性AI是针对复发乳腺癌首选的一线治疗对于接受抗雌激素治疗且距既往的抗雌激素治疗在1年以内的绝经后患者，首选的二线治疗方案是通过外科或放疗方法施行卵巢抑制/切除，或应用LHRH类似物，联合内分泌治疗对于从未接受过抗雌激素治疗的绝经前患者，首选抗雌激素药物联合或不联合LHRH类似物/卵巢切除作为起始治疗NCCN肿瘤学临床实践指南中文版2008年第一版

71总结一为保证患者的生活质量，在乳腺癌发生初始转移时，应尽量使用内分泌治疗化疗用于需要诱导肿瘤快速缩小、并在适当时候转换内分泌治疗维持肿瘤控制内分泌治疗能起到姑息疗效，推迟需要化疗的时间在适合疾病状态下，可以序贯应用不同的内分泌治疗，直到耗竭内分泌药物

72谢谢

732022/10/1874.