利巴韦林工艺验证

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产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）长治市三宝生化药业有限公司编号利巴韦林注射液生产工艺验证方案长治市三宝生化药业有限公司第42页共42页

1产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）方案制订签名日期方案会签签名日期生产技术部签名日期验证小组签名日期方案批准质量保证部日期第42页共42页

2产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）目录`````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````4```````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````4``````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````4``````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````5`2.验证目的````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````5```````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````64.验证各部门职责及组织结构```````````````````````````````````````````````````````````````````````````````6````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````76.验证内容及实施``````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````8`6````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````86```````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````126```````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````156.4.灭菌工序```````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````206```````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````246```````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````266``````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````287.偏差分析``````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````298.验证结论``````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````29````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````299.1.设备一览表及生产能力```````````````````````````````````````````````````````````````````````````````309.2.设备性能验证确认及检查情况表```````````````````````````````````````````````````````````````31参加验证人员培训情况检查表````````````````````````````````````````````````````````````````````329.4.厂房与公用设施验证的确认和检查情况表`````````````````````````````````````````````349.5.空气净化系统、工艺用水系统验证的确认和检查情况表`````````````````359.6.计量器具检查情况表```````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````369.7.三批（按四批准备）验证使用的原料、辅料和安瓿供应商确认及检查情况表`````````````````````````````````````````````````````````````````````````````379.8.质量检验系统验证和准备情况表```````````````````````````````````````````````````````````````389.9.检验仪器检查情况表``````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````39检验试剂检查情况表````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````````40质量监控点、监控内容、监控方法、监控频次表`````````````````````````````41第42页共42页

3产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）1.1.利巴韦林注射液（1ml：100mg）常温状态下是无色的澄明液体，属抗病毒药，用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎。1.2.利巴韦林注射液组方较为简单，具体工艺处方如下：处方：物料名称1ml：100mg利巴韦林1000g氯化钠87g药用炭20g共制成10000支处方依据：中国药典2010年版二部批准文号：国药准字H19999232批准机构：国家药品监督管理局1.3.生产工艺流程：第42页共42页

4产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）利巴韦林氯化钠安瓿注射用水浓配粗滤洗配精滤灌封灯检包装入库粗洗过滤过滤精洗干燥灭菌冷却灭菌检漏活性炭外包装材料A级洁净区B级洁净区该产品从2010年批准生产以来，处方和生产工艺没有发生变更，产品质量基本稳定，没有质量事故发生。2012年公司搬迁和GMP改造，厂房设施发生了变更，精滤、稀配制、灌封等工序的生产环境由原来万级洁净区变更为现在的A级洁净区，生产操作人员在原来知识的基础上按照新版GMP进行再次培训，无论从操作技术还是生产理念都有很大的提高。2.验证目的第42页共42页

5产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）根据2010版GMP要求，通过对利巴韦林注射液(1ml：100mg)产品工艺的验证，判断生产系统各要素和生产过程中可能影响产品质量的各种工艺变化因素，对其整个生产过程进行验证，以保证在正常的生产条件下，生产出合格、均一、稳定的利巴韦林注射液。同时确定岗位SOP修订的合理性，分析影响产品质量的关键因素，纠正偏差，建立生产全过程的运行标准和监控标准，确保产品质量安全有效。2.验证的范围本次验证是在该产品正常生产所需的厂房设施、生产设备、仪器仪表、检验设施设备及检验方法均经过了验证和校验、参与验证的相关人员都经过培训的前提下，按照批准的生产工艺规程和岗位SOP进行严格监控下的正常生产；所有记录真实、准确；所有抽样检验严格按照批准的规程进行。当上述条件之一改变时，应重新验证。3.验证各部门职责及组织机构组4.1.1负责验证方案的审批。4.1.2负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目顺利实施。4.1.3负责验证数据及结果的审核。4.1.4负责验证报告的审批。4.1.5负责发放验证报告证书。4.1.6负责再验证周期的确认。4.2.1负责组织试验所需仪器、设备的验证。4.2.2负责仪器、仪表、量器等的校正。4.2.3负责设备的维护保养。4.3.1负责制定质量标准和检验操作规程。4.3.2负责制定取样方案并取样对样品进行检验。4.3.3负责起草验证方案。4.3.4负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，起草验证告，报验证委员会。4.4.1负责拟定验证方案。4.4.2负责验证方案的实施。4.4.3负责设备操作。4.5验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应第42页共42页

6产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）填写验证方案变更申请书，报验证组批准。5.验证准备生产利巴韦林注射液(1ml：100mg)所用设备见附表1，所列设备均已通过验证和再验证见附表2。参加验证人员必须经过培训，培训结果及有关文件见附表3。.6.验证实施第42页共42页

7产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）按照确定的原辅料、包装材料、生产设备、检验仪器和试剂，由各验证小组按照验证方案，连续投料三批，每批**万支，进行生产工艺验证。6.1.洗瓶工序6.1.1.因素分析本工序主要控制参数有：a.洗瓶用水水温；b.注水机注满水率；c.甩水机甩净水率；d.终端精洗用水的可见异物；e.远红外隧道烘箱的灭菌温度和灭菌时间。以上因素中，甩水机甩水效果、注水机注满水率、终端精洗用水的可见异物检查等控制标准生产一直沿用，未做过修订；洗瓶用水水温、远红外隧道烘箱的灭菌温度与灭菌时间等参数因没有明确数据范围，表述不科学。在************GMP管理工作中，进行了如下修订。监控参数原参数修订后参数修订依据洗瓶用水水温度≥55℃***************历史数据回顾总结远红外隧道烘箱的灭菌温度≥330℃**************历史数据回顾总结远红外隧道烘箱转输速度≤220转/分钟*************确保安瓿灭菌时间为**分钟6.1.2.验证记录：第42页共42页

8产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）洗瓶工序监控项目及监控结果1：项目评价方法认可标准产品批号检验结果洗瓶用水水温用温度计测量。检查频次：每隔2小时检测1次*************时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分终端注水机注满水率任取一盘，随机抽取20支安瓿，目测，安瓿内应注满水，不得有气柱检查频次：每隔2小时检测1次************时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分终端甩水机甩净水率；甩净率：（任取一盘，随机抽取20支安瓿倒置目测，瓶口处不得有水滴）检查频次：每隔2小时检测1次**************时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分第42页共42页

9产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）洗瓶工序监控项目及监控结果2：项目评价方法认可标准产品批号检验结果终端精洗用水检查用500ml锥形瓶在喷淋板取200ml～300ml灯检。检查频次：每隔2小时检测1次无可见异物时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分隧道烘箱温度查看温度表。检查频次：每隔2小时检测1次温度表显示*****0℃时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分隧道烘箱传输速度开机前检查并记录设定的传输速度。*****转/分钟时分时分时分时分时分转/分钟转/分钟转/分钟转/分钟转/分钟时分时分时分时分时分转/分钟转/分钟转/分钟转/分钟转/分钟时分时分时分时分时分转/分钟转/分钟转/分钟转/分钟转/分钟第42页共42页

10产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）洗瓶工序洗瓶效果评价结果检查项目取样及检验方法认可标准检验结果产品批号12安瓿的洁净度可见异物检查：岗位操作人员分别于隧道烘箱开机运行后第1个小时和第6个小时，通知生物检验室，生物检验室人员随机从凉瓶室接盘处取精洗干燥后的安瓿10盘，置凉瓶车上放凉，每盘随机抽取2支，放入洁净的取样袋中密封，带回生物检验室。灌入经过滤后的注射用水，每支1ml。由生物检验室检查可见异物。≤******时分时分时分时分时分时分不溶性微粒检查：取可见异物检查后的样品由生物检验室按不溶性微粒检查法进行检测。每个容器中：10um以上的不超过*****粒25um以上的不超过*****粒时分时分时分时分时分时分微生物限度岗位操作人员分别于隧道烘箱开机运行后第1个小时和第6个小时，通知生物检验室，生物检验室人员随机从凉瓶室接盘处取精洗干燥后的安瓿10盘，置凉瓶车上放凉，每盘随机抽取2支，装入洁净的取样袋中密封，带回生物检验室。由生物检验室按常规法进行微生物限度检查。＜**个/ml时分时分时分时分时分时分细菌内毒素岗位操作人员分别于隧道烘箱开机运行后第1个小时和第6个小时，通知生物检验室，生物检验室人员随机从凉瓶室接盘处取精洗干燥后的安瓿10盘，置凉瓶车上放凉，每盘随机抽取1支，装入洁净的取样袋中密封，带回生物检验室。由生物检验室按注射用水检查细菌内毒素。＜时分时分时分时分时分时分第42页共42页

11产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）6.1.3.结果评价根据监控结果和检测结果判断参数标准的可控性与稳定性，分析是否存在偏差。6.2.配制工序6.2.1.因素分析本工序主要控制参数有：a.浓配加水量；b.配制时注射用水温度；c.投料顺序d.pH值调节范围e.炭吸附时间f.药液搅拌时间g．使用前后终端过滤器完整性检查以上因素中，首次加水量、配制时注射用水温度、投料顺序、pH值调节范围、炭吸附时间、使用前后终端过滤器完整性检查等控制标准生产一直沿用，未做过修订；药液搅拌时间参数因没有明确数据范围，表述不科学，在实施以品种为单元的GMP管理工作中进行了修订。另在制定本次利巴韦林注射液工艺验证方案时，我们对2012年1～6月份***批利巴韦林注射液半成品及成品检验结果数据的回顾性分析，半成品含量平均为****%、RSD值为****%；成品含量平均为****%、RSD值为****%；半成品、成品含量相对稳定；pH值范围在5.0～5.5的占***%，且pH值灭菌后平均下降***；呈下降趋势。现利巴韦林注射液半成品pH值参数范围为4.5～5.5，拟将pH值参数范围调整为*****。修订的参数及标准如下。监控参数原参数修订后参数修订依据pH值调整范围****历史数据回顾分析药液搅拌时间≥30分钟**分钟历史数据回顾总结6.2.2.验证记录第42页共42页

12产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）配制工序监控项目及监控结果项目评价方法认可标准结果首次加注射用水水量用配制罐刻度核定首次加水量为**万ml罐内注射用水温度查看配液罐温度计***℃利巴韦林加入按指令量**kg氯化钠加入按指令量**kg药用炭加入按指令量**kgpH调整值用酸度计检测****炭吸附时间用钟表计时***分钟加注射用水至全量核对液位计刻度加注射用水至**万ml搅拌时间用钟表计时搅拌：**分钟使用前聚砜膜筒式过滤器滤芯使用前用滤芯完整性测试仪测泡点压力聚砜膜泡点压力：≥使用后聚砜膜筒式过滤器滤芯使用后用滤芯完整性测试仪测泡点压力聚砜膜泡点压力：≥第42页共42页

13产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）配制工序半成品质量评价结果检验项目取样及检验方法认可标准结果性状配液操作结束后，从药液配制罐取样口处取200ml置三角瓶中，由中心化验室进行性状检查。检验方法：样品用微孔滤膜过滤，滤液按10版药典附录中溶液颜色检查法进行性状检查。无色澄明液体pH值用性状检查用样品，按利巴韦林注射液半成品检验标准操作规程规定的方法进行pH值检测。*****含量用性状检查用样品，按利巴韦林注射液半成品检验标准操作规程规定的方法进行含量检测。******%第42页共42页

14产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）6.2.3.结果评价根据监控结果和检测结果判断参数标准的可控性与稳定性，分析是否存在偏差。6.3.灌封工序6.因素分析灌封本工序主要控制参数有：a.灌封前可见异物；b.灌封期间可见异物；c.灌装量；以上参数中，灌封前可见异物、灌装量和灌封收率等控制标准生产一直沿用，未做过修订；灌封期间可见异物检查标准曾发生过两次变更，一次是05年因国家标准改变，将灌封期间可见异物检查的不合格率控制标准由**%变更为**%；另一次是11年企业为有效控制可见异物质量问题，结合*******的GMP管理工作，将灌封期间可见异物检查的不合格率控制标准由***%变更为**%。另因为利巴韦林注射液灭菌条件为110℃、30分钟，F0值远小于8，为确保灭菌后产品无菌合格，拟增加生产过程中的环境洁净度成品的细菌内毒素、微生物限度等为特殊监控指标。6.3.2.验证记录第42页共42页

15产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）监控项目评价方法认可标准结果批号批号批号灌封前可见异物在灌封开始前，由车间质检员将每台机器6个针头插入三角烧瓶，开启灌封机取药液约150ml，在洁净区质检室检查可见异物。无可见异物灌封期间可见异物由车间质检员在每台机器上随机抽检取20支。在洁净区质检室检查可见异物。灌封开始抽一次,灌封期间每隔2小时抽一次。≤***%灌装量每台机器每个针头在灌封开始时抽检一次。灌封期间，每台机器每个针头每隔2小时测一次，每次1支。由公司QA人员用同一支标定过的注射器量取读数。每支抽出量****ml灌封室生产过程中洁净度尘埃粒子、沉降菌检测：灌封机开启后一小时、四小时、八小时，在制定好的取样点（见附图1）上采集数据。尘埃粒子≥≤3520个/m3≥5um≤20个/m3沉降菌≤1个/皿细菌内毒素从十台灌封机的第一盘产品和最后一盘产品中，各随机抽取30支样品，按利巴韦林注射液细菌内毒素检查法和微生物限度检查法进行检测细菌内毒素＜微生物限度微生物限度＜1个/ml灌封收率实际灌封数（支）/***万支≥*****%灌封工序监控项目及监控结果第42页共42页

16产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）附图1：尘埃粒子、沉降菌采样点图例：灌封机采样点1096782345253411←北南→附表1：灌封期间可见异物结果产品批号批号批号批号时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分平均废品率平均废品率平均废品率附表2：细菌内毒素、微生物限度检查结果监控项目批号批号批号细菌内毒素第一盘最后一盘第一盘最后一盘第一盘最后一盘微生物限度第一盘最后一盘第一盘最后一盘第一盘最后一盘第42页共42页

17产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）附表3：灌封室尘埃粒子检测结果(批)检测时间采样点编号测试结果12平均≥≥5um≥≥5um≥≥5um时分12345时分12345时分12345灌封室沉降菌检测结果(批)检测时间采样点编号测试结果（个/皿）时分12345时分12345时分12345第42页共42页

18产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）装量检查结果产品批号：灌封机装量检查结果机号针头号开机检查时分第一次时分第二次时分第三次时分第四次时分第五次时分11234562123456312345641234565123456612345671234568123456912345610123456第42页共42页

19产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）6.3.3.结果评价根据监控结果和检测结果判断参数标准的可控性与稳定性，分析是否存在偏差。6.4.灭菌工序6.4.1.因素分析本工序主要控制参数有：a.设定灭菌温度、b.设定灭菌时间、c.预热时间、d.最大载量、e.装载方式以上参数，灭菌温度、灭菌时间为批准的工艺参数；预热时间、最大载量、装载方式为经验总结，生产一直沿用，未做过修订。在实施以品种为单元的GMP管理工作中，通过自查发现，因灭菌过程中灭菌柜存在相对的冷点和热点，冷点影响产品灭菌效果，热点影响产品理化性质，而现检验用样品的取样方法多为随机取样，可能存在质量隐患。本次验证一方面欲通过对灭菌工序主要控制参数的监控，判断参数标准的可控性，另一方面增加冷点处产品的无菌检查，增加产品冷点和热点处理化性质的对比检查，以分析灭菌过程对产品质量的影响，判断是否需修订检验用样品的取样规程。6.4.2.验证记录第42页共42页

20产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）灭菌工序监控项目及监控结果1监控项目评价方法认可标准结果批号批号批号装载方式车间质检员在每锅产品装锅前查看分别放入2个专门设计的不锈钢架子里，每个不锈钢架子装**层；****层按横排*盘，纵排*盘排列。第**层（***）纵排*盘排列，合计*盘。2个不锈钢架子共计***盘若不够***盘，按横排*盘，纵排*盘排列，最上层不够*盘的，摆齐即可。第一锅第一锅第一锅第二锅第二锅第二锅第三锅第三锅第三锅第四锅第四锅第四锅第五锅第五锅第五锅设定灭菌温度和灭菌时间车间质检员在每锅产品灭菌前查看程序设定。灭菌计时温度110.0℃停止进汽温度11℃启动进汽温度11℃灭菌时间：30分钟第一锅计时温度第一锅计时温度第一锅计时温度停汽温度停汽温度停汽温度进汽温度进汽温度进汽温度灭菌时间：灭菌时间：灭菌时间：第二锅计时温度第二锅计时温度第二锅计时温度停汽温度停汽温度停汽温度进汽温度进汽温度进汽温度灭菌时间：灭菌时间：灭菌时间：第三锅计时温度第三锅计时温度第三锅计时温度停汽温度停汽温度停汽温度进汽温度进汽温度进汽温度灭菌时间：灭菌时间：灭菌时间：第四锅计时温度第四锅计时温度第四锅计时温度停汽温度停汽温度停汽温度进汽温度进汽温度进汽温度灭菌时间：灭菌时间：灭菌时间：第五锅计时温度第五锅计时温度第五锅计时温度停汽温度停汽温度停汽温度进汽温度进汽温度进汽温度灭菌时间：灭菌时间：灭菌时间：第42页共42页

21产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）灭菌工序监控项目及监控结果2监控项目评价方法认可标准结果批号批号批号预热时间查看记录仪及图谱****分钟第一锅第一锅第一锅第二锅第二锅第二锅第三锅第三锅第三锅第四锅第四锅第四锅第五锅第五锅第五锅实际灭菌温度查看记录仪及图谱*******℃第一锅第一锅第一锅第二锅第二锅第二锅第三锅第三锅第三锅第四锅第四锅第四锅第五锅第五锅第五锅最大载量车间质检员在每锅产品装锅前清查盘数最大装载量***盘第一锅第一锅第一锅第二锅第二锅第二锅第三锅第三锅第三锅第四锅第四锅第四锅第五锅第五锅第五锅第42页共42页

22产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）灭菌工序半成品质量评价结果检验项目取样及检验方法认可标准结果批号批号批号无菌检查第一锅每锅次在最下层每盘随机各抽取**支，由生物检验室按无菌检查法进行无菌检查。应符合规定第二锅第三锅第四锅第五锅第六锅性状上层在第一锅最上层和最下层每盘随机各抽取**支，由化学检验室分别对上层和下层的样品进行性状、pH值、有关物质及含量检查。无色澄明的液体下层pH上层***下层有关物质上层应符合规定下层含量上层*******%下层第42页共42页

23产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）6.4.3.结果评价根据监控结果和检测结果判断参数标准的可控性与稳定性，分析是否存在偏差。6.5.灯检工序6.5.1.因素分析本工序主要监控参数有灯检合格品的漏检率；灯检合格品的漏检率检查标准曾发生过两次变更；一次是05年因国家标准改变,灯检合格品的漏检率控制标准由**%变更为**%；另一次是10年企业为有效控制可见异物质问题，结合以品种为单元的GMP管理工作，将灯检合格品的漏检率控制标准由**%变更为**%。6.5.2.验证记录第42页共42页

24产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）灯检工序监控项目及监控结果项目评价方法认可标准结果批号批号批号灯检合格品漏检率灯检合格品漏检率灯检合格品漏检率灯检合格品漏检率第一锅公司QA人员从每锅灯检后的盘中随机抽取400支，进行可见异物检查。如不合格，重新灯检，检查,直至合格.≤**%第二锅第三锅第四锅第五锅第六锅6.5.3.结果评价根据监控结果和检测结果判断参数标准的可控性与稳定性，分析是否存在偏差。第42页共42页

25产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）6.6.包装工序6.6.1.因素分析本工序安瓿印字内容于执行国家局24号令时，由产品名称、产品批号变更为产品名称、产品批号、有效期；包装操作，于07年由手工装盒变更为机器装盒，手工线扎变更为机器膜扎，其他操作未有改变。6.6.2.验证记录第42页共42页

26产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）包装工序监控项目及监控结果监控项目评价方法认可标准检查结果批号批号批号安瓿印字目测；检查频次：每隔2小时一次内容（药品名称、规格、产品批号、有效期）齐全，正确、字迹清晰。时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分包装盒打码目测；检查频次：每隔2小时一次生产日期、产品批号、有效期齐全，正确、字迹清晰。时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分箱签打码目测；检查频次：每隔2小时一次生产日期、产品批号、有效期齐全，正确、字迹清晰。时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分装箱目测；检查频次：每隔2小时一次纸箱质量合格，印刷内容正确，文字清晰，每箱装400盒，不得倒装。箱内有装箱单，其内容正确，字迹清楚。时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分封箱目测；检查频次：每隔2小时一次封箱严密，胶带粘贴规范，牢固。时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分时分第42页共42页

27产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）6.6.3.结果评价根据监控结果和检测结果判断参数标准的可控性与稳定性，分析是否存在偏差。6.7.成品检验结果6.检验项目标准规定产品批号批号批号批号性状应为无色澄明液体鉴别应呈正反应装量应符合规定可见异物应符合规定不溶性微粒应符合规定pH值有关物质应符合规定含量90.0%～110.0%细菌内毒素应符合规定无菌应符合规定6.7.2.结果评价：第42页共42页

28产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）7.偏差分析根据三批利巴韦林注射液（1ml:100mg）的验证结果，对比评价标准，寻找偏差，分析偏差产生的原因，提出纠偏措施。8.验证结论通过验证，确定需修订和完善的参数，提出合理化建议。9.附表第42页共42页

29产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）附表9.1：设备一览表及生产能力设备名称规格型号岗位材质生产能力生产厂家数量浓配罐SH-XP浓配316L600L温州神华1台稀配罐A301稀配316L200L温州神华钛帮过滤器浓配316L温州神华筒式过滤器稀配316L温州神华筒式过滤器稀配316L温州神华药液输送泵配制立式洗瓶机QCK160洗瓶316L∕h温州神华2台立式洗瓶机QCK120洗瓶30436000瓶∕h湖南千山2台隧道灭菌干燥机ASMR620∕60洗瓶304湖南千山1台隧道灭菌干燥ASMR620∕60洗瓶304湖南千山1台灌装封口机DGFB16灌封不锈钢44000瓶∕h湖南千山2台灌装封口机DGFB12灌封不锈钢36000瓶∕h湖南千山1台安瓿灭菌器灭菌检测检测不锈钢2.5m3山东新华1台安瓿灭菌器灭菌检测不锈钢3m3山东新华1台药品检测仪YB-2CM3灯检天津大学1台药品检测仪灯检自制33台安瓿印字包装机YZ包装不锈钢∕h上海远东3台标签印字机TD40包装不锈钢300枚∕分上海远东1套二级反渗透装置多效蒸馏水机FSJ82X-8X-2制水SUS3048m3∕h宝应华东1套多效蒸馏水机LD5000-6S制水3165m3∕h宝应华东1套组合式空调机组K2空调组合35000m3∕h建新伟业1套组合式空调机组K1空调组合28200m3∕h建新伟业1套第42页共42页

30产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）附表9.2：设备性能验证确认及检查情况表设备名称规格型号最后一次验证时间是否在验证有效期内目前状态检查人（粘贴验证标志）浓配罐SH-XP是正常运行稀配罐A301是正常运行钛帮过滤器是正常运行筒式过滤器是正常运行筒式过滤器是正常运行药液输送泵是正常运行立式洗瓶机QCK160是正常运行立式洗瓶机QCK120是正常运行隧道灭菌干燥机ASMR620∕60是正常运行隧道灭菌干燥ASMR620∕60是正常运行灌装封口机DGFB16正常运行灌装封口机DGFB12正常运行安瓿灭菌器是正常运行安瓿灭菌器XG1.SDB-3是正常运行药品检测仪YB-2CM3正常运行药品检测仪正常运行安瓿印字包装机YZ正常运行标签印字机TD40正常运行二级反渗透装置多效蒸馏水机FSJ82X-8X-2是正常运行多效蒸馏水机LD5000-6S是正常运行组合式空调机组K2是正常运行组合式空调机组K1是正常运行第42页共42页

31产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）附表9.3：参加验证人员培训情况检查表验证组培训内容培训时间培训效果检查人领导组验证方案验证管理文件现场抽查，提问；回答正确工作组验证方案验证管理文件利巴韦林注射液工艺规程现场抽查，提问；回答正确厂房与公用设施组验证方案工艺用水验证报告空气净化系统验证报告制水岗位标准操作规程空气净化系统标准操作规程现场抽查，提问；回答正确生产设备组验证方案设备性能验证报告设备清洁验证报告现场抽查，提问；回答正确物料组验证方案物料管理文件利巴韦林注射液相关物料贮存条件现场抽查，提问；回答正确化学检验组验证方案利巴韦林质量标准氯化钠质量标准药用炭质量标准注射用水质量标准利巴韦林注射液半成品质量标准利巴韦林注射液质量标准利巴韦林检验操作规程利巴韦林注射液半成品检验操作规程利巴韦林注射液检验操作规程氯化钠检验操作规程药用炭检验操作规程注射用水检验操作规程现场抽查，提问；回答正确过程监督组验证方案安瓿质量标准纸盒质量标准利巴韦林注射液说明书质量标准纸箱质量标准箱签质量标准注射液成品包装质量标准现场抽查，提问；回答正确第42页共42页

32产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）生物检验组组验证方案文件（名称及编码）现场抽查，提问；回答正确洗瓶组验证方案理瓶标准操作规程岗位标准操作规程通则安瓶粗洗标准操作规程安瓶精洗标准操作规程超声波洗瓶机标准操作规程超声波洗瓶机清洁规程注水机标准操作规程安瓿注水机清洁规程甩水机标准操作规程甩水机清洁规程灭菌隧道烘箱操作规程现场抽查，提问；回答正确配制组验证方案岗位标准操作规程通则水针配制岗位标准操作规程利巴韦林注射液配制岗位标准操作规程除菌过滤标准操作规程钛棒筒式过滤器标准操作规程配料罐标准操作规程配料罐清洁规程药液过滤系统与输送管道及灌注系统清洁规程现场抽查，提问；回答正确灌封组验证方案灌封标准操作规程安剖拉丝灌封机标准操作规程灌封机清洁规程现场抽查，提问；回答正确灭菌组验证方案灭菌标准操作规程真空检漏蒸汽灭菌器标准操作规程真空检漏蒸汽灭菌器清洁规程现场抽查，提问；回答正确灯检组验证方案灯检标准操作规程可见异物检查法标准操作规程可见异物检测仪清洁规程现场抽查，提问；回答正确包装组验证方案包装标准操作规程安瓿印字机标准操作规程印字机清洁规程自动装盒机标准操作规程现场抽查，提问；回答正确第42页共42页

33产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）附表9.4：厂房与公用设施验证的确认和检查情况表检查内容检查结果检查人签字水、电、汽能否保证在验证期间正常供应，有没有特殊情况。没有特殊情况，能保证在验证期间正常供应车间厂房：检查该生产线的厂房设施是否完整、整洁、无裂缝。厂房设施完整、整洁、无裂缝第42页共42页

34产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）附表9.5：空气净化系统、工艺用水系统验证的确认和检查情况表最后一次验证时间认定是否在验证有效期内目前状态（是否完好，能否正常运行）检查人签字空气净化系统：年月是（下次验证）设备完好，能正常运行纯化水系统年月是（下次验证）设备完好，能正常运行注射用水系统年月是（下次验证）设备完好，能正常运行压缩空气年月是（下次验证）设备完好，能正常运行第42页共42页

35产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）附表：计量器具检查情况表名称型号安装地点（水针1线）最后一次校验时间离下次校验还有几个月目前状态（是否完好，能否正常运行）检查人（粘贴验证标志）电子台秤ACD-30称量室半个月完好，能正常运行电子台秤ACD-100称量室半个月完好，能正常运行电子天平JP-500称量室6个月完好，能正常运行电子天平JP-500称碳室6个月完好，能正常运行第42页共42页

36产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）附表：三批（按四批准备）验证使用的原料、辅料和安瓿供应商确认及检查情况表物料名称规格供应商批号验证需要数量实际数量公司检验报告单号检查人（粘贴验证标志）利巴韦林药品氯化钠药用药用炭针剂用安瓿1ml纸盒专用——箱签专用——说明书专用——纸箱1ml通用——第42页共42页

37产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）附表：质量检验系统验证和准备情况表检查内容验证时间是否在验证有效期内检查人利巴韦林注射液检验方法的验证是在验证有效期内利巴韦林注射液无菌检查方法的验证；是在验证有效期内细菌内毒素检查方法的验证；是在验证有效期内微生物限度检查方法的验证；是在验证有效期内第42页共42页

38产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）附表：检验仪器检查情况表仪器名称型号安装地点最后一次验证/校验时间是否在验证/校验有效期内能否保证在验证期内正常运行检查人（粘贴验证标志）电子分析天平化学室是（下次校验）能保证在验证期内正常运行高效液相色谱仪化学室是（下次校验）能保证在验证期内正常运行不溶性微粒检测仪生物室是（下次校验）能保证在验证期内正常运行pH计化学室是（下次校验）能保证在验证期内正常运行霉菌培养箱生物室是（下次校验）能保证在验证期内正常运行隔水式恒温培养箱生物室是（下次校验）能保证在验证期内正常运行三用恒温水浴箱生物室是（下次校验）能保证在验证期内正常运行超净工作台生物室是（下次校验）能保证在验证期内正常运行灭菌柜生物室是（下次校验）能保证在验证期内正常运行尘埃粒子计数器生物室是（下次校验）能保证在验证期内正常运行第42页共42页

39产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）附表9.10：检验试剂检查情况表试剂名称浓度配制时间配制人复标人放置地点检查人（粘贴验证标志）邻苯二甲酸氢钾缓冲液标准溶液室混合磷酸盐缓冲液标准溶液室四硼酸钠缓冲液标准溶液室稀硫酸——实验室鲎试剂EU/ml批号厂家  生物室细菌内毒素检查工作品10EU/ml批号  厂家   生物室细菌内毒素检查用水EU/ml 批号  厂家   湛江博康海洋生物有限公司生物室金黄色葡萄球菌菌种第三代编号生物室冰箱改良马丁——保鲜柜硫体流乙醇——保鲜柜营养琼脂——保鲜柜第42页共42页

40产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）附表9.11：质量监控点、监控内容、监控方法、监控频次表工序质量监控点监控内容监控方法频次监控人洗瓶超声波洗瓶机水温用温度计测量。1次/2小时注水机安瓿注水率目测是否注满1次/2小时甩水机甩水效果安瓿倒置，目测是否有残留水终端注水机洗瓶用注射用水可见异物用500ml锥形瓶在喷淋板取200ml～300ml灯检。隧道烘箱隧道烘箱温度、灭菌时间查看温度表、传动速度。配制配制岗位预加注射用水水量用配制罐刻度核定和生产同步罐注射用水温度查看配液罐温度计利巴韦林加入量按指令量氯化钠加入量按指令量药用炭加入量按指令量加注射用水至全量核对液位计刻度pH调整值用酸度计检测搅拌时间用钟表计时聚砜膜筒式过滤器滤芯查看起泡点试验记录灌封灌封机灌封前可见异物在灌封开始前，将每台机器6个针头插入三角烧瓶，开启灌封机取药液约200ml，在洁净区质检室检查可见异物。1次/2小时灌封期间可见异物灌封期间，从灌封开始起每台机器每个针头每2小时测一次。每次1支。由指定人员用同一支标定过的注射器量取读数第42页共42页

41产品工艺验证利巴韦林注射液（1ml：100mg）灌装量本品标示量1ml，灌装量为；每台机器每个针头在灌封开始抽检一次,各检查3支。由各机器操作人用标定过的注射器量取读数。灌封室生产过程中洁净度尘埃粒子、沉降菌检测：灌封机开启后一小时、四小时、八小时，在制定好的取样点上采集数据。细菌内毒素从十台灌封机的第一盘产品和最后一盘产品中，各随机抽取30支样品，按利巴韦林注射液细菌内毒素检查法和微生物限度检查法进行检测微生物限度灌封收率实际灌封数（支）/90万支灭菌灭菌柜设定灭菌温度查看程序设定和生产同步设定灭菌时间查看程序设定预热时间查看记录仪及图谱最大载量清查盘数装载方式查看实际灭菌温度查看记录仪数据打印单灯检可见异物每锅从灯检后的成品盘中随机抽取400支每锅灯检结束包装印字、打码、装盒、箱签打码、装箱、封箱目测1次/2小时第42页共42页