杨建梅--大血管

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糖尿病合并大血管疾病的诊治进展北京大学第一医院内分泌科杨建梅

1内容介绍糖尿病患者合并大血管疾病的流行及危害糖尿病患者合并大血管疾病的危险因素糖尿病患者合并大血管疾病的诊断糖尿病合并大血管疾病的治疗策略

2DiabeticRetinopathy工作年龄人群导致失明的首要原因1(30%)DiabeticNephropathy终末期肾病的首要原因2(40%)CardiovascularDiseaseStroke心血管死亡率和中风危险性增加2-4倍DiabeticNeuropathy非创伤性下肢截肢手术首要原因5糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事糖尿病慢性并发症1UKProspectiveDiabetesStudyGroup.DiabetesRes1990;13:1–11.2FongDS,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102.3TheHypertensioninDiabetesStudyGroup.JHypertens1993;11:309–317.4MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.5KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.6GrayRP&YudkinJS.Cardiovasculardiseaseindiabetesmellitus.InTextbookofDiabetes2ndEdition,1997.BlackwellSciences.7King’sFund.Countingthecost.Therealimpactofnon-insulindependentdiabetes.London:BritishDiabeticAssociation,1996.8MayfieldJA,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.

3糖尿病大血管并发症大血管病变：主要累及中等以上的动脉，常见主动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉和周围血管等大血管病理基础为动脉粥样硬化冠状动脉——心绞痛、心肌梗死脑动脉——脑卒中、缺血性脑病下肢动脉——间歇性跛性，糖尿病足肾动脉——肾性高血压、尿毒症

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5随着生活方式的改善，西方冠心病患者数在下降，而糖尿病患者中合并冠心病者仍在增加DatafromEnglandandWalesbetween1981and2000inmenandwomenaged35–84yearsTherewere68,230fewerCHDdeathsthanexpectedfrombaselinemortalityratesin1981-100,000-80,000-60,000-40,000-20,000020,000Deathspreventedorpostponedin2000FactorsCHDdeathsincludesmoking,cholesterol,andBPandchangesintreatmentsFactorsCHDdeathsincludediabetesandobesityUnalB,etal.Circulation2004;109:1101–1107.延迟或预防死亡糖尿病及肥胖的CHD死亡增加CHD死亡危险下降包括吸烟总胆固醇BP和治疗的改进

6中国糖尿病患者慢性并发症患病情况1991年至2000年中国住院糖尿病患者糖尿病并发脑血管病变12．2％、心血管病变15．9％、下肢血管病变5．0％、眼病变34．3％、肾脏病变33．6％、神经病变60．3％大血管病变患病率33.1%

7美国国立糖尿病、消化系统和肾脏疾病研究所（NIDDK）估计，美国占总人口的7％（约有2080万人）患糖尿病。其中三分之一不知晓患病50%新诊断2型糖尿病已有并发症糖尿病冠状动脉硬化致心肌缺血常无症状病程AdaptedfromKendallDM,BergenstalRM.AmJManagCare2001;7:S327-43一般人群的风险患糖尿病的年数5643210-20-15-10-505101520微血管并发症*心血管疾病胰岛素抵抗血脂异常高血压高血糖*蛋白尿,神经病变,视网膜病变

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10糖尿病大血管病变的主要危险因素高血糖高血压血脂紊乱吸烟

11冠心病危险增加的百分比(%)LDL-C1mmol/L57HDL-C0.1mmol/L15收缩压10mmHg15HbA1c水平1%11吸烟也是冠心病的主要危险因素UKPDS研究中的冠心病危险预测因子

12糖尿病与血脂紊乱

138-13年冠心病死亡的危险度（年龄和性别校正）上海1972~1986总胆固醇(mmol/L)N=9021;冠心病死亡=43;Chi2fortrend=8.35,p<0.01ChenZetalBMJ1991;303:276-82中国人胆固醇与冠心病的关系

14HDL与冠心病HDL胆固醇(mmol/L)冠心病发病率/1000CastelliWPetal.JAMA1986;256:2835-849-82岁男女性4年冠心病发病率（TC5.17~5.92)Framingham研究

15CAD=coronaryarterydiseaseUKPDS=UKProspectiveDiabetesStudy*Includesfatalandnonfatalmyocardialinfarctionoranginawithabnormalelectrocardiography(ECG).Estimatedhazardratios(95%CI)Years40Age310.4455055606570mg/dL(frommmol/l)95LDL-C310.4115135155mg/dL35HDL-C310.440455055175195TurnerRC,etal.BMJ.1998;316:823-828.UKPDS:LDL-C和HDL-C冠心病的预测因子

162型糖尿病血脂异常的特点TG30～40％，其中10％>4.5mmol/L(400mg/dl)HDL-C，颗粒减小LDL-C－或

17LDL-C水平“正常”的糖尿病患者可能被忽略...小而密的LDL-C颗粒具有更强的致动脉粥样硬化性糖尿病LDL颗粒LDL-C水平正常,但是:LDL-C水平正常非糖尿病LDL颗粒LDL颗粒数目apoB浓度低冠心病危险高小而密的LDL结合更多的apoBAdaptedfromAustinMA,EdwardsKLCurrOpinLipidol1996;7:167-171;AustinMAetalJAMA1988;260:1917-1921;SnidermanADetalDiabetesCare2002;25:579-582.apoBLDL-C

18包含糖尿病患者在内的血脂调节的一级预防实验结果*有既往史†糖尿病前瞻性研究;其余为亚群分析‡平均30mg/天§1or2型糖尿病–44(NS)5,80410,3057,1506,6056232,5322,912155+27(NS)Pravastatin40PROSPER–16(NS)阿托伐他汀10ASCOT–33(p=.0003)辛伐他汀40HPS§–44(NS)Lovastatin20–40‡AFCAPS4,081135–68(NS)Gemfibrozil1200HHS2,4101,905–4(NS)阿托伐他汀10ASPEN9,7957,664–19(p=0.004)Fenofibrate200FIELD††研究对象总数2,8382,838糖尿病患者,*n事件发生率变化vs安慰剂%降脂药,mg/天实验名称–37(p=.001)阿托伐他汀10CARDS†主要终点的事件发生率在各实验中均有不同

19糖尿病患者中冠心病二级预防的临床试验*在4D和VA-HIT研究中包括卒中†根据病史‡根据病史或血糖126mg/dL§1或2型糖尿病||血管影像学研究苯氧酸类药物临床试验表示为红色¶在糖尿病患者中的前瞻性研究;其他为亚群分析4182,351418†769‡–23(NS)非诺贝特200DAIS¶||–32(p=.004)吉非罗齐1,200VA-HIT97952,131+2(NS)非诺贝特200FIELD13,3861,6779,0144,1594,4444,444研究总例数3,051†202†1,077‡586†202†483‡糖尿病病例数–18(p=.002)辛伐他汀40HPS§与安慰剂相比,事件发生率的变化%降脂药物mg/d试验–47(p=.04)氟氯伐他汀80LIPS§–19(NS)普伐他汀40LIPID–25(p=.05)普伐他汀40CARE–55(p=.002)–42(p=.001)辛伐他汀20–40辛伐他汀20–404SReanalysis¶¶2,410505†–18(NS)阿托伐他汀10ASPEN1,255†4D¶阿托伐他汀201,255–8(NS)

20糖尿病与高血压

21糖尿病与高血压高血压患者糖尿病患病率约为10-20%糖尿病患者高血压患病率约为20-40%美国糖尿病合并高血压的患病率约为30%加拿大糖尿病合并高血压的患病率约为50%中国糖尿病合并高血压的患病率约为50%

22糖尿病高血压患者与正常血压非糖尿病患者相比的心血管事件相对危险性Ret:HypertensioninDiabetesStudy(HDS):II.Increasedriskofcardiovascularcomplicationsinhypertensivetype2diabeticpatients.JHypertens.1993;11:319-325DM高血压者(150/92mmHg)血压升高14mmHg。中风危险性增加200%，MI增加50%以上。非糖尿病正常血压患者危险性糖尿病患者危险性增加2倍糖尿病高血压患者危险性增加为4倍HDS

23%REDUCTIONSTUDYBPfallstrokemortalityUKPDS10/54418HOT4/43043ABCD6/851SHEP9/22226SYST-EUR8/38664TRIALSINDIABETICS

24糖尿病大血管病变与高血糖

25UKPDSHbA1c与心梗和微血管终点事件20406080每1000患者-年发生率研究人群:UKPDS研究中的白人、亚裔印度人、和非洲-加勒比海人(n=4,585)年龄、性别和民族均经过校正567891011心梗微血管并发症校正后的平均HbA1c(%)误差柱=95%可信限AdaptedfromStrattonIM,etal.BrMedJ2000;321:405–412.00

26AggregateClinicalEndpoints

27UKPDS35.BMJ2000;321:405–412.UKPDS35平均HbA1c每降低1%带来的收益*†p<0.0001p=0.016p<0.0001p<0.0001p<0.0001p<0.0001相对危险下降(%)†At7.5to<12.5years-40-35-30-25-20-15-10-50任一糖尿病相关终点微血管病变心肌梗死白内障摘除术心衰周围血管病变21%37%14%19%16%43%

28餐后血糖对心血管死亡危险的影响DECODEStudyGroup,Lancet19997550250100150125心血管死亡危险的增加(%)11.1mmol/L2小时血糖7.8–11mmol/L<7.8mmol/L4166136空腹血糖7.8mmol/L(n=1,275)

29餐后高血糖氧化应激血栓形成粘附分子表达高血糖加重内皮功能失调促进动脉粥样硬化病变的发生和进展CerielloA.Diabetologia.2003Mar;46Suppl1:M9-16甘油三酯升高LDL氧化Ⅶa因子活化空腹高血糖动脉粥样硬化餐后高血糖内皮功能失调

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31提示预防和治疗糖尿病大血管病变应综合治疗包括降糖、降压及调脂治疗

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33糖尿病合并大血管病变的诊断冠心病的诊断脑梗塞、脑动脉供血不足糖尿病足早期诊断

34冠心病的诊断心绞痛诊断：症状+心电图改变+负荷试验心肌梗塞诊断：症状+心电图改变+心肌酶糖尿病患者合并冠心病特点：症状不典型静息时的心电图诊断价值不大，应作运动试验一旦发生心肌梗塞，面积大，合并症多治疗常常需要冠脉搭桥术

35脑血管疾病TIA（短暂性脑缺血发作）诊断主要靠病史脑卒中(蛛网膜下腔出血、脑出血、脑梗死）诊断主要靠病史和脑CT或MRI

36糖尿病下肢血管病变间歇性跛行糖尿病足

37大血管病变的早期诊断动脉内膜中层厚度(carotidintinalmedialthickness,IMT)的测定可早期发现动脉粥样硬化,研究表明IMT的进展程度与速度更能反映或预测心脑血管并发症的发生大于1.0mm为增厚测定踝肱动脉指数(ABI)可早期诊断下肢动脉病变(PAD)低于0.90为异常

38糖尿病应至少每年评估心血管疾病的危险因素既往心血管疾病史年龄肥胖尤其是腹型肥胖血脂异常吸烟冠心病家族史肾脏损伤包括UAER增高房颤

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40对糖尿病患者的所有危险因素都应该进行治疗：由Steno2临床试验获得的经验160例高危2型糖尿病和微量蛋白尿患者随机分组:强化控制:血糖BP血脂给予所有患者Aspirin或者常规的干预治疗NEnglJMed2003;348:383–93.

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42糖基化血红蛋白<6.5%患者平均7.8年达到强化治疗目标(%)胆固醇<175mg/dl(4.5mmol/l)甘油三酯<150mg/dl(1.7mmol/l)收缩压<130mmHg舒张压<80mmHgp=0.06p<0.001p=0.19p=0.001p=0.21NEnglJMed2003;348:383–93.Steno-2：控制危险因素强化治疗n=67常规治疗n=6301020304050607080

43NEnglJMed2003;348:383–93.*主要复合终点:心血管疾病致死,非致死性MI,CABG,经皮冠状动脉介入治疗,非致死性卒中,外周动脉粥样硬化病变施行切断术或其他外科手术n常规组807270635950444213强化组807874716663615919Steno-2：对大血管并发症的治疗效果常规治疗主要复合终点*(%)随访月数060504030200101224364860728496强化治疗~50%下降

44强化干预治疗组相比常规治疗组随访7.8年后的危险降低-64-62-60-58-56-54-52-50-48心血管事件糖尿病肾病视网膜病变自主神经功能不全GaedePetal.NEnglJMed.2003;348:383-393.Steno-2研究：多个危险因素控制的意义

45更强化的降压治疗降糖治疗是否能降低主要复合终点的危险非致死性卒中、非致死性心梗和心血管死亡等大血管事件;新发或恶化的肾病和视网膜病变等微血管事件ADVANCE研究目的

46HbA1cΔ0.67%(95%CI0.64-0.70);p<0.001平均HbA1c(%)5.05.56.06.57.07.58.08.59.09.510.0随访时间（月）06121824303642485460667.3%随访结束时平均HbA1c6.5%强化治疗组标准治疗组

47主要研究终点主要大血管事件和微血管事件的复合终点随访（月）主要血管事件(%)25201510500612182430364248546066标准治疗组强化治疗组10%p=0.01395%CI:2to18%

48主要大血管事件随访(月）主要大血管事件(%)2520151050标准治疗组强化治疗组06121824303642485460666%p=0.3295%CI:-6to16%

49主要微血管事件随访（月)主要为血管事件(%)2520151050标准治疗组强化治疗组061218243036424854606614%95%CI:3to23%p=0.015

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52并发症视网膜病肾病神经病变危险因子大血管病变控制血糖控制血压控制血压调整血脂控制血糖戒烟阿司匹林治疗糖尿病

532型糖尿病抗血小板治疗应用阿司匹林可使糖尿病患者心肌梗塞降低约30%，卒中降低20%

54阿司匹林阿司匹林75-162mg/日使用推荐具有心血管疾病史者高危人群年龄大于40岁心血管家族史高血压吸烟血脂异常蛋白尿严重或进展性心脏病阿司匹林与氯吡格雷合用阿司匹林过敏、有出血倾向、近期胃肠道出血、活动性肝病者慎用

55并发症视网膜病肾病神经病变危险因子大血管病变控制血糖控制血压控制血压调整血脂控制血糖戒烟阿司匹林治疗糖尿病

56糖尿病降糖药胰岛素促分泌药物胰岛素增敏药物a-糖苷酶抑制剂磺脲类非磺脲类双胍类噻唑烷二酮类胰岛素或胰岛素类似物

57UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.Lancet1998;352:854-65.糖尿病相关终点事件32%0.00237%NS糖尿病相关死亡42%0.01720%NS全因死亡36%0.0118%NS心肌梗死39%0.0121%NS二甲双胍磺脲类/胰岛素危险变化p值危险变化p值UKPDS：超重病人中二甲双胍的研究结果

58UKPDS34:二甲双胍和终点事件终点事件患者百分比传统治疗(C)时间（年）其它强化治疗(I)二甲双胍UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.Lancet1998;352:854-65.

59并发症视网膜病肾病神经病变危险因子大血管病变控制血糖控制血压控制血压调整血脂控制血糖戒烟阿司匹林治疗糖尿病

60-达标所有高血压患者:BP<140/90mmHg合并糖尿病或肾病的患者:BP<130/80mmHg控制血压

61控制血压每次门诊均应测量血压生活方式干预（运动、减轻体重、限盐、限酒）初始血压大于140/90mmHg，即应开始药物治疗

62糖尿病降压药物选择ARB或ACEI钙离子拮抗剂(CCB)-受体阻滞剂-受体阻滞剂利尿剂

63糖尿病患者的抗高血压治疗所有有效和耐受性好的药物都可使用，常需要联合2个或更多的药物以控制血压达标已有的证据显示，降低血压对延缓肾脏损害进展有益。使用肾素-血管紧张素系统阻断剂(无论是ARB还是ACEI)可额外获益肾素-血管紧张素系统阻断剂应作为联合治疗的常规组分，并且当单药治疗可充分控制血压时，是首选药物体位性低血压的发生率增加，应测量直立位血压Box14

64并发症视网膜病肾病神经病变危险因子大血管病变控制血糖控制血压控制血压调整血脂控制血糖戒烟阿司匹林治疗糖尿病

65血脂治疗糖尿病患者合并CHD生活方式改变有利于患者血脂指标的改善对40岁以上成人，无论治疗前LDL-C的水平如何，他汀治疗应减低LDL-C达30-40％使用大剂量他汀使患者的LDL-C达到70mg/dl（1.8mmol/L)是可选目标我国80mg/dl（2.1mmol/L）DiabetesCare2006,29(Suppl1)S4-S42

66糖尿病患者无CHDLDL-C达到100mg/dl(2.6mmol/L)年龄大于40岁使用他汀使LDL下降30-40%以上年龄小于40岁，但有其它心血管高危因素的患者，生活方式调整，若未达标，使用药物治疗

67血脂治疗TG<1.5mmol/L;HDL-C>1.0mg/dl(男性)>1.1mg/dl，(女性)为控制目标对于LDL-C接近正常的低HDL-C水平的患者，贝特类药物减少心血管事件TG大于4.5mmol/L,首选使用降低甘油三酯治疗

682型糖尿病代谢控制目标（西太地区2002年标准）血浆葡萄糖HbAlc*血压体块指数(BMI)总胆固醇HDL-C甘油三酯LDL-Cmmol/l%mmHgkg/m2mmol/lmmol/lmmol/lmmol/l空腹:非空腹:理想4.4-6.14.4-8.0<6.5<130/80M<25F<24<4.5>1.0<1.5<2.5一般≤7.0≤10.06.5-7.5>130/80<140/90M<27F<26≥4.51.1-0.9<2.22.5-4.0差>7.0>10.0>7.5>140/90M≥27F≥26≥6.0<0.9≥2.2>4.0