2021年肠-菌-肝轴及其在肠衰竭相关性肝损害发生发展中的作用(全文)

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1、2021年肠■菌■肝轴及其在肠衰竭相关性肝损害发生发展中的作用(全文)摘要由于长期的肠道摄入不足，肠衰竭患者不得不依赖肠外营养(PN)来维持能量和正常的生理需求。然而PN在提供能量及营养物质的同时，也会引起肝脏损害。此外，由于肠道结构和内环境发生改变，IF患者往往伴随着肠道菌群失调及小肠细菌过度生长，过度生长的细菌代谢产生的毒性介质可诱导肠道炎性反应和胆汁酸代谢紊乱，最终导致肠黏膜屏障功能受损及肠衰竭相关性肝损害(IFALD)o自1998年Marshall首次提出肠-肝轴的概念以来，肠-肝轴紊乱在IFALD发生发展中的作用也备受关注。肠道-肝脏

2、之间的"对话”是维持肝脏代谢和肠道内稳态平衡的关键，二者相互作用，互为因果。然而，作为一个"被遗忘的器官"，肠道菌群在IFALD发病过程中的作用并没有得到很好的体现。因此，笔者首次提出肠-菌-肝轴这样一个全新的概念，试图强调肠道菌群是肠-肝轴中的重要一环，三者之间的相互作用在IF患者肠道和肝脏损害过程中扮演舂重要的角色。对肠-菌-肝轴这一概念的理解和深入研究，将对理解IFALD的发病机制和改进防治措施具有重要意义。肠衰竭(intestinalfailure)一词最早出现在20世纪50年代，但当时尚无完整而确切的定义。随舂对肠衰竭认识的不断深入，

3、其内涵也在不断丰富。1981年，Fleming和Remington首次将肠衰竭定义为"功能性肠道减少，不能满足食物的消化与吸收"⑴。随后，Irving[2.3]将肠衰竭概括为4类主要的病理学改变，包括短肠综合征（shortbowelsyndrome,SBS）、肠动力障碍和（或）慢性肠梗阻'广泛的小肠黏膜病变以及肠痿。2001年，Nightingale⑷进一步将肠衰竭定义为"由于肠道吸收减少，需要补充营养与水/电解质以维持机体健康和（或）生长发育”。然而，上述肠衰竭的定义均局限于肠道营养物质的消化与吸收方面。但肠道除了具有消化吸收功能外，还具有免

4、疫调节、屏障保护、激素分泌等功能。2004年，黎介寿院士再次对肠衰竭的概念进行了系统的阐述与讨论，指出由"肠功能障碍"一词代替"肠衰竭'’更适合临床情况及需要，并将其定义为''肠实质与（或）功能的损害，导致消化吸收营养与（或）黏膜屏障功能产生障碍"。至此，学者们在临床工作中开始认识到肠黏膜屏障功能在肠衰竭中的重要意义⑸。2015年z欧洲临床营养和代谢学会（EuropeanSocietyforClinicalNutritionandMetabolism,ESPEN）通过系统性回顾肠衰竭相关的综述，将肠衰竭定义为"肠道功能下降，不能满足营养和（或）

5、水/电解质吸收的最低需要量，需要静脉补充以维持机体健康和（或）生长”⑹。根据发病机制和潜在疾病状态的不同，ESPEN将肠衰竭概括为五大类病理学改变，包括SBS、肠痿、肠动力障碍、机械性肠梗阻以及广泛的小肠黏膜病变，此分类与Irving[2.31的分类基本一致。在这五大类病理学改变中，SBS是肠衰竭最常见的类型。因此，本文将重点围绕以SBS为主的肠衰竭类型。由于小肠无法吸收足量的营养物质、液体和电解质，肠衰竭患者不得不部分或全部依赖肠外营养（parenteralnutrition,PN）来维持机体的能量和正常的生理需求［7,8,9】o20世纪60

6、年代以来，PN的出现无疑解决了无法经胃肠道进食患者的营养问题,维持了患者的营养，延长了生命。全肠外营养(totalparenteralnutritionzTPN)更是治疗无法由肠内营养(enteralnutrition,EN)提供全部营养的肠衰竭患者的唯一选择3小】。然而PN在提供能量及营养物质的同时，也会引起肝脏的损害。早在20世纪70年代，Peden等程】就发现长期的PN容易导致患者出现胆汁淤积和肝脂肪变性,PN伴随的肝功能异常以及胆汁淤积一直是影响肠衰竭患者预后的难题。截止目前，仍然没有对这一现象广为接受的精确认识，研究者们传统地认为PN

7、所含的某种成分或者缺乏某种成分导致了肝损害，这种简单的认识逐渐被取而代之，目前认为肝损害是由一系列因素造成的，这些因素是接受PN患者的综合状态而非单纯PN本身。所以,这一肝损害的命名由之前的“肠外营养相关性肝损害"(PN-associatedliverdisease,PNALD)逐渐演变为“肠衰竭相关性肝损害"(IF-associatedliverdisease,IFALD)。IFALD主要包括三种病理学改变:肝脂肪变性、胆汁淤积和胆石形成。其中，胆汁淤积可以导致肝硬化甚至肝衰竭，是致死性的并发症【口也旧。近年来，随着对肠-肝轴和肠道菌群研究的

8、不断深入，肠-肝轴紊乱和肠道菌群失调在IFALD发生发展中的作用也备受关注，其中包括肠黏膜屏障破坏、肠道细菌移位、胆汁酸代谢紊乱'肝脏炎性反应等环节［