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1、肝衰竭与肠屏障功能障碍关系的研究进展?48?ChineseHepatology,Jan.2012,Vo1.17,No.1肝衰竭与肠屏障功能障碍关系的研究进展连佳韩涛肝衰竭是指由多种因素引起的严重肝脏损害,导致肝脏本身合成,解毒,排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿,临床上出现以凝血机制障碍,黄疸,肝性脑病,腹水等为主要表现的一组症候群.肠屏障功能障碍引起肠源性内毒素血症在肝衰竭的发病中起着重要作用,是引起肝功能衰竭患者病情恶化和死亡的重要原因.因此,对肠屏障功能障碍的早期诊断并采取有效的防治措施显得极其重要.但是,由于肠道功能的复杂性及缺乏明确的功能监测
2、指标,对于肠屏障功能障碍的发生机制,诊治等问题尚缺乏一致意见.现将目前关于肝衰竭与肠屏障功能障碍之间关系的研究进展综述如下.一,肠屏障功能障碍肠道除了具有消化,吸收,蠕动的功能,还有免疫调节,激素分泌,黏膜屏障等功能.其中肠黏膜屏障功能是肠道的特定功能,是机体抵御细菌及毒素侵袭的天然屏障,在维护机体内环境的稳定方面起重要作用.其构成包括机械屏障(肠黏膜上皮细胞的完整性及上皮细胞间的紧密连接),免疫屏障(分泌型免疫球蛋白A和上皮内淋巴细胞),化学屏障(消化道分泌的胃酸,胆汁,粘多糖和蛋白分解酶)及生物屏障(肠道菌群间的相互抑制).此外,肠道的推进式蠕动可以防止
3、肠腔内容物的淤滞和细菌的过度增殖,肠道毛细血管内皮和血流对肠黏膜屏障功能也有着重要影响.对于肠道功能障碍的界定,不仅包括单纯的肠道消化,吸收,营养方面的不足,还应包括肠屏障功能障碍方面的重要性,即各种原因引起的肠黏膜损伤,肠通透性增加,肠道微生态系统失衡,导致内毒素产生增多,细菌和(或)内毒素移位,形成肠源性内毒素血症,并可诱发和(或)加重全身炎性介质反应和多器官功能障碍_1].各种致肝损伤因素通过各自的特异性发病机制所造成的肝损伤,称之为"原发性肝损伤";在肝病发展过程中,由于肠屏障功能障碍引起内毒素吸收增加及肝脏对内毒素解毒减少,导致内毒素在体内蓄积,引
4、起肠源性内毒素血症,内毒素及其激活的枯否细胞等释放的细胞因子进一步加重肝脏损伤,导致"继发性肝损伤",形成恶性循环.因此,阻止其恶性循环是临基金项目:国家重点基础研究发展规划(973计划)基金资助项目,编号(2007CB512801);"十一五"国家科技重大专项,编号(2008ZX10002—005);天津市卫生局重点攻关资助项目,编号(07KG9).作者单位:300170天津市第三中心医院肝内科,天津市肝胆疾病研究所,天津市人工细胞重点实验室通信作者:连佳,Email:lj.wmz@163.corn?综述?床上治疗肝衰竭患者的关键措施之一.二,肠屏障功能障
5、碍发病机制(--)急性肝衰竭急性肝衰竭起病急,组织病理学表现为肝细胞坏死面积≥肝实质的2/3;或亚大块坏死,或桥接坏死,伴存活肝细胞严重变性,肝窦网状支架不塌陷或非完全性塌陷.其出现肠屏障功能障碍的机制可能包括如下几方面:(1)由于肝细胞广泛坏死,枯否细胞功能受损(可以释放肿瘤坏死因子一,白细胞介素18等多种炎症介质),血清补体缺陷,白细胞黏附功能明显降低,导致肝脏清除内毒素的功能下降.(2)急性肝衰竭患者存在明显的胃肠激素紊乱(胃动素,瘦素,胆囊收缩素等),消化间期移行性运动复合波的周期延长,MMCⅢ相明显缩短],均可能导致胃肠动力减弱,胃肠排空功能受损,
6、小肠清除功能减退,消化吸收能力下降,进而出现严重消化道症状,导致肠道微生态失衡,肠黏膜屏障功能损害.(3)反应性氧化物的产生增加,可以氧化细胞及细胞器的生物膜,形成脂质过氧化物,是肝损伤进展及致敏的重要机制.(4)急性肝衰竭常伴有营养不良,肠道营养不良时分泌性免疫球蛋白A的减少,有利于细菌,毒素侵入体内.另外,由于胆汁分泌不足,低蛋白血症和肠壁水肿等原因,亦促进肠屏障功能障碍的发生.(二)慢性肝衰竭对于肠屏障功能障碍的机制,急性肝衰竭患者主要集中于肝脏急性大面积坏死和相伴存的免疫应激引起的肠道功能障碍,而慢性肝衰竭患者除了具有上述特征外,还应注意,其是在肝硬
7、化基础上存在的门静脉高压等慢性肝功能失代偿.主要包括:(1)门静脉高压时,肠壁黏膜层及黏膜下层血液回流受阻,血管扩张被动性淤血,黏膜层及黏膜下层血供相对不足,一方面导致细胞间隙增宽,黏膜肌层增厚,水肿,绒毛隐窝比下降引起肠道通透性增加_3].另一方面,肠黏膜充血可损伤肠黏膜静脉内吞噬细胞的滚动黏附与移行,局部免疫功能受损是引起肠道菌群,内毒素易位的另一个重要因素.(2)肠道低动力状态及胆汁分泌减少至肠道细菌过度生长;(3)肝硬化时肝脏合成能力下降,补体生成不足,补体介导的免疫调理作用减弱,由于门一体分流及肝枯否细胞吞噬活性受损,网状内皮系统活性下降],或经腹
8、腔淋巴系统由胸导管进人体循环,其结果是不能有效清除门
