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分类号Ｒ５７３．１密级学咬代码１０３６７ＵＤＣ６１６编号学号２０１４７９３１２６５２型糖尿病合并脑梗死患者血栓弹力图检测意义探讨Ｔｈｅｓｉｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｇｔｈｒｏｍｂｅｌａｓｔｏｒａｈｉｎａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｅ２ｇｐｙｐｙｐｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄｗｉｔｈｃｅｒｅｂｒａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ论文类别：专业学位型作者姓名赵雪指导教师姓名吕高友申请学位级别硕士学位授予单位埠医学院学—向学科专业研究方向不分研究方￣￣月论文答辩时间年５］学位授予日期２０１７年６月答辩委员会主席：陈文实—论文评阅人：２０１７年５月 硕士学位论文2型糖尿病合并脑梗死患者血栓弹力图检测意义论文题目：探讨Thesignificanceofdetectionofthrombelastographyinpatientswithtype2diabetesmellituscomplicatedwithcerebralinfarction研究生姓名:赵雪指导教师:吕高友学科专业:全科医学研究方向:不分研究方向论文工作时间:2016年1月至2017年3月 学位论文独创性声明本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果。本论文中除引文外，所有实验、数据和有关材料均是真实的。本论文中除引文和致谢的内容外，不包含其他人或其它机构已经发表或撰写过的研究成果。其他同志对本研究所做的贡献均已在论文中作了声明并表示了谢意。学位论文作者签名：日期：学位论文使用授权声明研究生在校攻读学位期间论文工作的知识产权单位属蚌埠医学院。学校有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以采用影印、复印等手段保存、汇编本学位论文。学校可以向国家有关机关或机构送交论文的电子和纸质文档，允许论文被查阅和借阅。（保密论文在解密后遵守此规定）保密论文注释：本学位论文属于保密论文，密级：_____保密期限为_____年。学位论文作者签名：导师签名：日期：日期： 目录（contents）中文摘要............................................................1英文摘要............................................................3正文...............................................................5前言............................................................5资料与方法.......................................................8结果...........................................................10讨论...........................................................13结论...........................................................22参考文献...........................................................23致谢.............................................................27附录..............................................................28附录A：英汉缩略语名词对照表....................................28附录B：观察指标参考范围........................................29附录C：个人简介.............................................30附录D：综述血栓性疾病中血栓弹力图的应用进展...................31 2型糖尿病合并脑梗死患者血栓弹力图检测意义探讨中文摘要目的：探讨2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）合并脑梗死患者血栓弹力图（thrombelastography，TEG）参数特点，明确TEG的临床检查必要性；分析T2DM发展为脑梗死的危险因素。方法：选取我院2016年1月至2016年12月内分泌科住院的T2DM患者80例；根据有无并发脑梗死，将T2DM患者分为单纯T2DM组（n=35例）和T2DM合并脑梗死组（n=45例）；详细记录所有纳入对象的基本信息（包括年龄、性别、吸烟史等）及相关病史资料。检测空腹血糖（fastingplasmaglucose,FPG）、糖化血红蛋白（glycosylatedhemoglobin,HbA1c）、低密度脂蛋白胆固醇（low-densitylipoproteincholesterol，LDL-C）、血小板（platelet，PLT）等；采用相关仪器检测TEG参数凝血反应时间（reactiontime，R）、凝血形成时间（kineticstime，K）、凝固角（Angle）、最大凝固强度（maxiumamplitude，MA）；采用全自动血凝仪ELITEPRO测定常规凝血参数凝血酶原时间（prothrombintime，PT）、活化部分凝血活酶时间（activaedpartialthromboplastintime，APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）。将收集的数据用SPSS19.0统计软件进行统计分析。对比分析两组间TEG参数、HbA1c、常规凝血参数等各指标的差异。P＜0.05有统计学差异。结果：1、T2DM合并脑梗死组与单纯T2DM组TEG参数比较：R值、K值均缩短，Angle角、MA值均延长，有统计学意义（P＜0.05）。2、T2DM合并脑梗死组与单纯T2DM组比较:性别、吸烟史、FPG、PLT、LDL-C无统计学意义（P＞0.05）；年龄、高血压病史有统计学意义（P＜0.05）；HbA1c、FIB值均增大有统计学意义（P＜0.05），PT值、APTT值无统计学意义（P＞0.05）。3、多元性Logistic分析显示，高血压、HbA1c是T2DM发展成脑梗死的高危因素。4、TEG参数R值与APTT呈正相关，K值与FIB呈负相关，Angle与APTT、FIB呈正相关，MA与FIB、PLT呈正相关。1 结论：T2DM合并脑梗死组与单纯T2DM组TEG参数、FIB差异明显，有统计学意义，说明T2DM合并脑梗死患者血液高凝状态更明显；T2DM合并脑梗死组与单纯T2DM组年龄、高血压、HbA1c差异明显，其进行Logistic回归分析发现，高血压、HbA1c是T2DM发展为脑梗死的独立危险因素，可能与它们加重血管损伤、促进(atherosclerosis，AS)有关；TEG参数与常规凝血检查的相关性分析发现，两者密切相关，常规凝血可以在一定程度上辅助TEG，因此,我们推测针对T2DM患者进行联合检查，也许可以早期发现凝血系统异常，能够更准确评价脑梗死凝血异常的原因。针对TEG联合常规凝血是否能预测脑梗死的发生、TEG参数与T2DM性脑梗死严重程度的相关性，仍需进一步的研究。关键词：2型糖尿病合并脑梗死、2型糖尿病、血栓弹力图、常规凝血检查2 Thesignificanceofdetectionofthrombelastographyinpatientswithtype2diabetesmellituscomplicatedwithcerebralinfarctionAbstractObjective:Toinvestigatethecharacteristicsofthrombelastography(TEG)inpatientswithtype2diabetesmellituscomplicatedwithcerebralinfarction,andtoclarifythenecessityofclinicalexaminationofTEG;ToanalyzetheriskfactorsofcerebralinfarctiondevelopedbyT2DM.Method:Atotalof80patientswithT2DMwereselectedfromDepartmentofendocrinologyinourhospitalfromJanuary2016toDecember2016;Accordingtowhethercomplicatedwithcerebralinfarction,T2DMpatientsweredividedintoT2DMgroup(n=35)andT2DMcomplicatedwithcerebralinfarctiongroup(n=45);Detailedrecordsofallbasicinformationoftheparticipants(includingage,sex,smokinghistory,etc.)andrelatedmedicalhistory.Testingfastingplasmaglucose(FPG),glycosylatedhemoglobin（HbA1c）,low-densitylipoproteincholesterol（LDL-C）,platelet（PLT）.TheparametersoftheTEGincludingreactiontime(R),kineticstime(K),Angleandmaximumamplitude(MA)wasdetectedbytherelatedinstruments.Determinationofcoagulationparametersofprothrombintime(PT),activatedpartialthromboplastintime(APTT),fibrinogen(FIB)bytheELITEPROfullautomaticbloodcoagulationanalyzer.AllthesedatawereanalyzedbySPSS19.0software.ThedifferencesofTEGparameters,HbA1candroutinecoagulationparametersbetweenthetwogroupswerecomparedandanalyzed.P<0.05wasconsideredasstatisticallydifference.Result:1.T2DMcomplicatedwithcerebralinfarctiongroupandT2DMgroupTEGparameters:Rvalue,Kvaluewereshortened,Angleangle,MAvaluewereprolonged,therewasstatisticalsignificance.(P<0.05)2.T2DMcomplicatedwithcerebralinfarctiongroupcomparedwithT2DMgroup:gender,smokinghistory,FPG,PLTandLDL-Chadnostatisticalsignificance(P>0.05);therewasstatisticalsignificanceinage,historyofhypertension(P<0.05);HbA1c,FIBvaluewasincreasedwithstatisticalsignificance.(P<0.05);PTvalue,APTTvaluehadnostatisticalsignificance(P>0.05)3.MultivariateLogisticanalysisshowedthatage,hypertension,andHbA1cwere3 theriskfactorsforthedevelopmentofT2DM.4.TEGparameterRvaluewaspositivelycorrelatedwithAPTT，KvaluewasnegativelycorrelatedwithFIB，AnglewaspositivelycorrelatedwithAPTTandFIB,MAwaspositivelycorrelatedwithFIBandPLT.Conclusion:ThereweresignificantdifferencesinTEGparametersandFIBbetweenT2DMgroupandT2DMgroup,andhavestatisticalsignificance,indicatingthatT2DMcomplicatedwithcerebralinfarctionpatientswithhypercoagulablestateismoreobvious;Therewassignificantdifferenceinage,hypertensionandHbA1cbetweenT2DMgroupandT2DMgroup,theLogisticregressionanalysiswasperformedthathypertensionandHbA1careindependentriskfactorsforthedevelopmentofT2DMincerebralinfarction,thereasonmayberelatedtotheaggravationofvascularinjuryandthepromotionofatherosclerosis（AS）;ThecorrelationanalysisbetweenTEGparametersandroutinecoagulationtestsshowedthattheywerecloselyrelated,androutinecoagulationcanassistTEGtosomeextent,therefore,wehypothesizedthatT2DMpatientswithajointexamination,maybeabletodetectearlycoagulationabnormalities,andalsocanmoreaccuratelyevaluatethecausesofcerebralinfarctioncoagulationabnormalities.WhetherTEGcombinedwithroutinecoagulationcanpredicttheoccurrenceofcerebralinfarctionandcorrelationbetweenTEGparametersandseverityofcerebralinfarctioninT2DMneedsfurtherstudyKeywords:type2diabetesmellituscomplicatedwithcerebralinfarction,type2diabetesmellitus,thrombelastography,routinecoagulationtest.4 前言糖尿病（diabetesmellitus，DM）是以血糖升高为特点的一组代谢性疾病，虽然患病率随不同地区、不同民族、性别年龄有差异，但随着人们生活质量的提高、人口寿命的延长、体育锻炼减少等因素，DM发病率普遍呈不断上升趋势。DM患病率仅次于心血管病变、肿瘤，成为全球非传染性疾病的第三大类，已经严重危及人类的健康及生活质量。最新数据显示[1]，2014年全世界患DM人数达3.87亿人；估计至2035年，DM患病总数增长55%，达6亿人，是世界总人口的10%。近年来发现，我国DM发病年龄年轻化，青少年患病率持续增长，但仍以65岁-74岁阶段发病率最高（14.1%），而巴西则以60岁-79岁发病率最高（41%）[2-3]。估计至2025年，我国DM患病人数将达3亿人，约占世界DM病患的一半。DM作为当今社会的常见病、多发病，其疾病本身和它的急性、慢性并发症常给患者及其家属带来身体、精神及经济上的负担，其中慢性并发症中对全身血管的损害最为多见。长期血糖水平升高，可引起血液凝血系统激活，血小板活化，导致血管阻塞，引起心脑血管病等并发症。2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）病人约为所有DM的90%之多，学者对2000-2014年中国T2DM的流行病学研究发现，在过去15年间，T2DM患病率增长迅速，已经超过如印度、巴基斯坦等亚洲国家[2]。T2DM多见于成年人，主要发病机制是由胰岛素抵抗（insulinresistance，IR）伴胰岛素分泌不足的一组异质性疾病，其胰岛B细胞减少约40%-60%。IR是指胰岛素作用的靶器官对其敏感性下降。发生IR的机制可能是多种基因变化叠加的结果，同时，肥胖引起一系列代谢变化和细胞因子的表达异常，抑制其信号转导途径，加重IR。机体发生IR导致葡萄糖代谢受阻，引起体内血糖水平升高、尿糖和胰岛素水平异常。长期高血糖导致红细胞变形能力减弱，红细胞携氧能力下降，引起组织缺氧，进而刺激红细胞代偿产生，血液粘滞度增高[4]。血浆中葡萄糖增多可促进机体血红蛋白（hemoglobin，Hb）糖基化。糖化血红蛋白（glycosylatedhemoglobin，HbA1c）可刺激血管壁胶原纤维增生、交联，从而增加其机械强度；HbA1c还可以促使血小板（platelet，PLT）聚集，促进动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS），易造成血栓。而高浓度的HbA1c能够促进相关物质的糖基化和氧化过程，促进糖基化终产物(advancedglycationendproducts，AGEs)产生。AGEs有多种作用，如通过诱导活性氧生成，使一氧化氮5 （nitricoxide，NO）失活，血管舒张受影响；破坏内皮细胞、促进炎性物质释放；刺激平滑肌细胞，使其增殖、迁移；改变细胞外基质，以增加血管硬度[5]。综上可见，AGEs能促进AS的发生。目前已证实，T2DM患者体内存在高凝状态，其主要表现在血管内皮损伤，胶原纤维暴露、释放组织因子，从而激活内、外源凝血系统；PLT活化，引起血管收缩的物质被释放，并刺激PLT聚集；纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）升高，致血液粘度增加，加快血栓形成。研究发现，T2DM患者处于血栓前状态（prothromboticstate，PTS），更容易引起心脑血管栓子的形成，其可能原因是饮食、环境等各种影响的综合结果[6]。PTS指机体凝血-纤溶系统在多种因素相互作用下导致功能失调，具有形成血栓倾向的病理状态，但尚未有血栓事件发生。在AS基础上，血小板激活、体内凝血功能异常的PTS状态下，脑血管容易形成血栓，发生缺血性脑病。缺血性脑梗死作为脑血管病的常见病，占脑血管病67.3%-80.5%，患病数占我国脑卒中患者78.0%，居脑梗死类型首位，具备高致残、高死亡风险。DM性脑梗死占所有脑梗死的20%-25%，以腔隙性梗死多见，其可能原因是，高血糖致小血管慢性炎症改变和脂质代谢异常，引起血管内膜损伤、增厚。亦有研究表明，DM易侵犯缺乏侧支循环的小血管，如大脑深部白质和脑干深穿支，进而造成严重的脑卒中事件[7]。脑梗死主要的危险因素为高血压、血糖异常、血脂紊乱。T2DM患者主要死亡于心脑血管疾病，其中20%死亡于脑梗死。DM性脑梗死具有致残率、复发率、死亡率升高的特征。AndradeFCD等[3]认为老年T2DM患者，发生脑梗死时，生活自理能力较非T2DM患者容易受限，并且在未来6年可能失去自理能力。研究表明，T2DM患者大血管病变致脑梗死的占25%，并有形成颅内AS的倾向，其发生卒中的风险和非T2DM患者机率相似的前提是，非T2DM较T2DM患者大15岁；DM性脑梗死复发率是非DM的2倍；死亡风险增大，其相对危险度为1.15，P＜0.001[8-10]。HbA1c是机体Hb与血糖不可逆结合的非酶促反应产物，在一定程度上，可以对脑梗死的发生、严重程度、预后进行预测。美国糖尿病协会（AmericanDiabetesAssociation，ADA）将HbA1c实验作为诊断DM的一项指标，其中HbA1c≥6.5%为DM，HbA1c在5.7%到6.4%之间认为是糖尿病前期[10]。LiuA等[12]认为HbA1c＜5.7%及HbA1c≥6.5%在发生脑卒中后一年内有更大的可能再次入院。研究表明，HbA1c每增加1%，脑梗死发生相对危险度增加1.15，并认为这种风险的增加很大程度与血管粥样硬化有关[13]。T2DM患者常并发高血压病，而高血压作为脑梗死6 的另一独立危险因素，两者联合更易引起脑梗死。针对此类患者，有学者认为其血压应低于140/90mmHg。DM引起血管内皮功能障碍，NO产生减少，激活血管收缩，触动动脉硬化；血管慢性炎症改变在AS发展亦有重要影响。多项实验结果证明，DM合并脑梗死患者体内血小板平均体积、FIB、D-二聚体显著增高，凝血系统功能增强。血栓弹力图（thromboelastography，TEG）是使用全血，而不需离心就能对凝血-纤溶功能的综合信息进行检测，是一种血液凝固动力学的设备。与常规凝血实验比较，其能快速、准确、全面的对凝血全过程进行分析。针对凝血异常，可较准确的判断具体原因；并可以进行血小板数量、功能监测，明确相关药物的疗效，对心脑血管等疾病进行抗血小板治疗有重要的指导作用。TEG普通杯的检测原理是，枸橼酸根与血中钙离子结合成难以解离的物质，自血块开始出现，通过测定杯体和杯盖间的切应力，描绘血块强度随凝血时间改变的曲线。TEG由Harter等在1948年发明，最早仅在实验室使用，自从TEG人性化计算机分析问世以来，其应用逐渐增多，于上世纪90年代开始应用于我国临床工作。相较于最初的在外科手术、输血及术中监测、介入手术等为其主要应用领地，现主要在肾脏疾病、心脑血管病和血液肿瘤病的应用日益增多，成为不可忽视的研究领域。TEG首次应用于脑卒中的临床研究是EttingerMG在1974年进行，那时TEG尚未完成自动化分析[14]。ElliottA等[15]是第一个应用TEG评价急性缺血性脑卒中患者（acuteischemicstroke，AIS）溶栓前后变化的研究，并且TEG参数显示AIS患者血液高凝；证实t-PA对凝血酶部分的动力学没有影响，而是与最终的凝血强度有关，并且能够使已形成的血凝块迅速溶解。目前，关于TEG分别在DM、脑梗死及DM合并微血管病变方面研究较多，但在T2DM合并脑梗死凝血方面的研究较少。本研究，就针对T2DM合并脑梗死TEG参数与单纯T2DM进行分析比较，分析常规凝血实验及PLT与TEG的相关性；并对T2DM发展为脑梗死的相关因素进行讨论。7 一、资料与方法1、一般资料1.1研究对象选取自2016年1月至2016年12月在我院内分泌科住院的T2DM病人80例，作为本次研究对象。根据有无脑梗死病，将其分为T2DM合并脑梗死组（n=45例），单纯T2DM组（n=35例）。T2DM合并脑梗死组男35例，女10例，年龄44岁-86岁，平均年龄（69.33±11.33）岁。单纯T2DM组男26例，女9例，年龄48岁-77岁，平均年龄（65.06±5.70）岁。1.2纳入标准患者符合1999年WHO规定的T2DM诊断标准，即空腹毛细血管全血葡萄糖≥6.1mmol/L；DM症状+任意时间血糖≥11.1mmol/L，或静脉血浆血糖测量（FPG≥7.0mmol/L或/和口服葡萄糖试验2小时血糖≥11.1mmol/L，或者既往诊断为T2DM）。空腹指8-10小时无任何热量摄入。脑梗死患者首次发现患病，其诊断符合全国第四届脑血管病会议制定的标准，并行头颅CT或MRI检查。1.3排除标准（1）DM的其他类型；（2）合并严重肝、肾功能不全，严重感染、Hb异常的患者；（3）严重呼衰、心衰等内科系统疾病；（4）脑出血及非血管性因素所致的（如：转移性或原发性肿瘤、癫痫后卒中、心源性脑梗死、头部外伤及不明原因等）脑功能障碍者；（5）近3个月有外伤及较大手术者；（6）癌症、严重凝血障碍等血液系统疾病；（7）长期使用激素、自身免疫性疾病者；（8）精神障碍等不能配合者。1.4观察指标（1）记录患者的性别、年龄、吸烟史、高血压病史等基本信息；（2）患者常规检查，包括FPG、HbA1c、LDL-C、PLT、PT、APTT、FIB、头颅CT或MRI检查；TEG的相关参数，包括R值、K值、Angle角、MA值。8 2、仪器及方法2.1、常规检查：所有研究对象空腹于早晨行肘前静脉采血，置于对应的采血管中，并在2小时内送检。用贝克曼DXC800型全自动生化分析仪检测FPG、LDL-C；全自动血细胞分析仪检测PLT；全自动糖化血红蛋白仪G8检测HbA1c；全血离心后，取上层血浆，用贝克曼全自动血凝仪ELITEPRO检测PT、APTT、FIB，试剂由上海长岛公司提供；飞利浦64排螺旋CT或美国GE1.5T磁共振行头颅CT/MRI检查。2.2、TEG检查：采集研究对象空腹静脉血，以1：9比例将全血与枸橼酸钠混匀，作为样本待用。以西芬斯CFMSTMTEG仪进行TEG普通杯检测。主要过程为（1）在软件界面上输入患者姓名、测试名称，测试类型选CK-Citratedkaolin；（2）在TEG仪每一通道上放一普通杯，用移液器移1ml上述样本与试剂1（主要成分高岭土）瓶中，颠倒5次-混匀、静置4分钟-激活；（3）移取20ul试剂2（主要成分氯化钙）至普通杯底；（4）激活完成后移取340ul试剂1中的样品至普通杯；（5）将杯子移至测试位，点击“开始”，进行检测；（6）凝血过程约30分结束，点击“结束”，卸去普通杯丢弃。TEG参数：R指血块形成反应时间，记录血块硬度的振幅达2mm时的时间；K指血块强化速率，凝血块振幅由2mm-20mm所需要的时间；Angle角亦指初始血块强化速率，以R为起点沿TEG记录的轨迹做切线所形成的斜率；MA指凝血块的最大硬度。3、统计学分析采用SPSS19.0软件对数据进行统计分析。计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验；计数资料用%表示，使用χ2检验；对T2DM合并脑梗死相关危险因素进行多元性Logistic回归分析；TEG参数与常规凝血参数、PLT进行Pearson相关性分析，P＜0.05有统计学意义。9 二、结果1、两组间相关基本资料的比较（表1，表2）T2DM合并脑梗死组（男35、女10），吸烟者17例（38%），单纯T2DM组（男26、女9），吸烟者10例（35%），两组性别、吸烟史构成比经χ2检验分别为（χ2=0.133、0.746）,无统计学差异（P＞0.05）；T2DM合并脑梗死组患高血压32例（71.1%），单纯T2DM组为14例(40.0%)，经χ2检验（χ2=7.798，P＜0.05），差异有统计学意义；两组间FPG、LDL-C、PLT差异无统计学意义（P＞0.05）；两组的HbA1c检验，有统计学差异（P＜0.05）。表1两组研究对象计量资料的比较观察指标T2DM合并脑梗死组单纯T2DM组tP年龄（岁）69.33±11.3365.06±5.702.1990.031FPG（mmol/L）9.58±2.129.04±1.631.2460.216LDL-C（mmol/L）2.94±1.132.56±0.781.6970.094HbA1c（%）8.24±0.877.82±0.982.0590.0439PLT（*10/L）211.64±50.45209.94±55.660.1430.887表2两组研究对象计数资料的比较观察指标T2DM合并脑梗死组单纯T2DM组χ2P性别（男/女）35/1026/90.1330.716吸烟（是/否）17/2810/250.7460.388高血压（是/否）32/1314/217.7980.0052、两组患者TEG参数及常规凝血参数比较（表3）T2DM合并脑梗死组R值（7.08±0.70）、K值（2.46±0.64），单纯T2DM组R值（7.55±1.16）、K值（2.77±0.59），T2DM合并脑梗死组较单纯T2DM组R、K值减小，差异有统计学意义（P＜0.05）；T2DM合并脑梗死组Angle角（68.73±4.61）、MA（68.20±2.77），FIB（4.09±0.16）单纯T2DM组Angle角（65.09±4.35）、MA（64.64±3.02）、FIB（3.49±0.23），T2DM合并脑梗死组较单纯T2DM组Angle角、MA、FIB增大，差异有统计学意义（P＜0.05）；T2DM合并脑梗死组PT（12.45±1.00）、APTT（35.64±2.25），单纯T2DM组PT（11.93±0.84）、APTT（34.95±3.45），两组10 的PT、APTT差异无统计学意义（P＞0.05）。表3两组患者TEG参数及常规凝血参数比较观察指标T2DM合并脑梗死组单纯T2DM组tPR（min）7.08±0.707.55±1.16-2.2600.027K（min）2.46±0.642.77±0.59-2.2580.027Angle（度）68.73±4.6165.09±4.353.6180.001MA（mm）68.20±2.7764.64±3.025.4180.000PT（秒）12.45±1.0011.93±0.841.5260.131APTT（秒）35.64±2.2534.95±3.451.0220.311FIB（g/L）4.09±0.163.49±0.2313.0690.0003、TEG参数与常规凝血参数及PLT的相关性结果显示，R与APTT正相关（r=0.372），与FIB负相关（r=-0.307），P＜0.05；K与FIB负相关（r=-0.244），P＜0.05；Angle与APTT、FIB正相关（r=0.315，0.332），P＜0.05；MA与PLT、FIB正相关（r=0.223，0.645），P＜0.05；结果见表4。表4TEG参数与常规凝血参数及PLT的相关性RKAngleMArPrPrPrPPLT-0.0740.5130.0640.571-0.0320.7750.2230.047PT-0.0320.777-0.1910.089-0.1460.195-0.0370.744APTT0.3720.0010.0620.5870.3150.0040.1900.091FIB-0.3070.006-0.2440.0290.3320.0030.6450.0004、多元性Logistic回归分析T2DM合并脑梗死的危险因素（表5）以是否合并脑梗死（是-1，否-0）为因变量，以两组间有统计学意义的观察指标进行为自变量，经分析结果显示：与T2DM合并脑梗死呈正相关的有高血压（OR=3.850，P=0.009），HbA1c（OR=1.882，P=0.032），为T2DM发展为脑梗死11 的危险因素。年龄未见明显相关（OR=1.037，P=0.184）。表5T2DM合并脑梗死组独立危险因素的Logistic回归分析自变量BS.EORExp（B）的95%C.I.P下限上限年龄0.0360.0271.0370.9831.0940.184高血压1.3840.5153.8501.40410.5570.009HbA1c0.6320.2941.8821.0573.3500.03212 三、讨论在过去20年的时间，DM的患病率迅速上升，目前其已成为危害全世界人们身体健康的疾病，有较高致残、致死的风险，其致死原因多与相关并发症有关，因脑血管病死亡的约占10%；在美国，DM是第七致死原因，其中65%是因为心血管病或脑卒中[16]。YangW等[17]在2007年-2008年对我国成年DM患者进行全国性的研究，发现中国有约9.24千万的DM患者（其中4.93千万为城市地区）及1.482亿DM前期患者，分别占我国成人总数的9.7%、15.5%；并且在同年龄组，男性患者的空腹血糖、体重指数、血甘油三酯、血压明显高于女性。研究发现，各地、各民族、各年龄段发病率虽不一致，但其总体呈上升趋势，且亚洲、北美发病率较欧洲明显升高。考虑发病率上升的原因可能是进食中精制与非精制食物的碳水化合物与单糖比例的改变、高脂高热量饮食、腹型肥胖的增多、体力活动减少等多种内外环境因素的改变。DM的主要、多发类型是T2DM，其治疗往往需要终生药物治疗，而社会经济状况好者可在医疗质量、社区资源利用、糖尿病知识获取、与专业医生沟通、药物的依从性和饮食方案等多个方面较那些差的有较好的效果，从而达到更好的临床预后。然而，77%的T2DM患者生活在发展中国家，多不能进行系统的治疗。我国于上世纪90年代开始对DM做出经济负担估算发现，我国防治T2DM的年总费用日益加重，在医疗保健总额支付中占很高的比例。研究表明，我国2008年T2DM全年的医疗花费为623亿元，而其合并4种或大于4种以上并发症，住院花费将增加91.8%；其中糖尿病足的治疗费用最高，是单纯T2DM的两倍多[18]。HLi等[19]通过三年的T2DM住院费用统计研究得，患者平均住院9.8天，总费用6904人民币，约占人均年收入的1/3；而有慢性并发症的费用（7193元）较无并发症（4910元）高47%。T2DM患者中拥有良好的教育及收入往往是较年轻及男性，且这部分中的男性患者常表现为体重、吸烟量、饮酒量的增加，而女性患者则相反；低收入病人产生视网膜变、神经病变等并发症的概率较高收入者增加[20]。长期DM病史可引起大血管、微血管、神经系统的损害，致心、眼、肾、脑、周围神经等多系统的并发症，大约1/3的DM患者合并1-2种并发症。DM对血管的危害易导致AS及血栓形成的机制可能是：1.高血糖使线粒体变形，并诱发其产13 生活性氧，内皮细胞缺氧、内膜损伤，激活凝血系统，促进血栓形成；使炎性细胞迁徙，释放白介素1、6、血管内皮生长因子等多种炎性物质，促使血管平滑肌细胞产生胶原、吞噬脂质，导致AS产生。2.Irisin是2012年新发现的肌细胞因子，其与肥胖、IR呈负相关，具有改善IR，促进糖代谢、脂肪燃烧，增强线粒体活性，加快脂肪动员的作用；研究发现，在DM患者体内Irisin减少，因此可能是导致IR、AS的危险因素之一[21]。3.IR使血糖利用受阻，高血糖使LDL糖化；IR致脂肪分解增多，释放主要以甘油三酯为主的游离脂肪酸，甘油三酯促进LDL-C转为B型，易于氧化；糖化LDL、高甘油三酯及氧化的LDL共同促进AS形成。4.C肽由胰岛B细胞分泌，研究显示，在T2DM患者早期AS内皮下可见其沉积，并伴炎症细胞，考虑C肽参与T2DM的大血管的病理改变[22]。研究表明，入院的DM病人中存在并发症的比例高达67%[17]。DM并发症的发生与体重指数、HbA1c、甘油三酯、尿微量蛋白、血压等多种因素有关。通过多因素干预其并发症的发生可减少50%；通过基层保健机构定期筛查危险因素，可降低DM的住院率；通过改善护理、个性化治疗、控制好血糖及血压能够改善其预后，减少微血管病变的产生。有研究显示，如果血糖控制在一定T2DM患者中阻止并发症的发生，可以通过其他临床干预措施挽救受损器官[23]。一项针对日本T2DM并发症的临床试验，其主要集中在生活方式教育的长期干预治疗并通过8年的追踪随访发现，干预组脑梗死的发生几率较常规治疗组明显降低（危险比hazardratio，HR：0.62，P=0.04），而心血管、肾病发生几率未见明显区别[24]。1、T2DM性脑梗死相关讨论1.1脑梗死流行病学：粗略估计2010全球死亡人数的10%、伤残调整寿命年的4%是由于脑卒中，预计2030年全球脑卒中死亡人数达1.2千万，伤残调整寿命年人数达2亿[25]。尽管目前已经对脑梗死做了一级预防、改进检查方法及治疗，脑卒中仍是全球死亡的第二原因，是导致伤残调整寿命年的第三大原因，并且预计2020年仍将如此。中国已进入老龄化时代，预计2050年我国超过65岁的老人占全国总数的1/5，约3.22亿人，脑梗死发病率随年龄增加而增加[26]。在中国，脑梗死以每年8.7%的速率增长，其死亡总数是心脏病的3倍；过去十年，中国国家自然科学基金在脑卒中的研究共有725个项目和2.89452亿元[26-27]。随着生活方式的改变，近年来年轻患者脑卒中发生率增加，约占脑卒中的10%-15%。Bosnia等[28]对45岁以下脑卒中的系统回顾研究，显示缺血性脑梗死发病率为61.0%，并认为14 高血压、血脂紊乱、吸烟是其主要危险因素，而适当进行治疗、控制危险因素、改变不良生活习惯可以减少50%脑卒中的发生。1.2T2DM性脑梗死特点及发生机制：缺血性脑卒中是一种异质性疾病，T2DM可以通过大血管病变及微血管病变引起脑梗死，而脑梗死是其主要的致残、致死原因之一，其发生脑梗死的风险比是2.27[16]；但T2DM性脑梗死更多见于因50-100um的小血管损伤所致的腔隙性梗死，其最常见于丘脑及基底节。大量研究表明，T2DM性脑梗死患者高血压发病增加，体内白细胞、FIB、甘油三酯、LDL、HbA1c等物质升高。在合并高血压患者多见于男性，易引起大面积、多灶性、出血性脑梗死，预后差[29]。T2DM性脑梗死颈动脉斑块易脱落，多为缺血性脑梗死，新发病灶以单侧为主，在另一项研究中，T2DM性脑梗死CT显示病灶较非T2DM性脑梗死明显增多[30-31]。T2DM性腔隙性脑梗死病人更多的以肢体无力及构音障碍为起病表现；其皮层下梗死较脑出血更多见[16]。发生机制可能为：（1）长期高血糖使血脑屏障基膜增厚，血管变形，易致血栓，同时供应脑部的各种营养物质因血脑屏障破坏而传送受限，加重脑细胞损伤。（2）高血糖使脑内乳酸生成增多，并降低梗死侧大脑半球血流量，从而降低缺血半暗带的挽救几率，最终导致梗死面积的增大。（3）慢性高血糖能通过细胞和组织的中间体，如AGEs或生长因子，导致器官的炎症或纤维化随后其功能丧失。（4）脑梗死合并T2DM可以促进PLT聚集、使之附于血管内皮，促进血栓产生；（5）在T2DM性脑梗死患者中同型半胱氨酸（homocysteinemia，Hcy）增多，而高Hcy能够降低NO水平、刺激内皮素产生，引起血管舒缩障碍；使内皮损伤、凝血-纤溶失衡，易促进血液凝固；能导致颈动脉中膜增厚；可以加剧高血糖对组织、细胞的毒性作用。（6）维生素C具有抗氧化、清除氧自由基、参与肽类激素合成等作用，高血糖引起活性氧增加，并使维生素C向脑组织供应受阻，从而使脑组织易受氧化损伤。（7）HbA1c过高，可引起氧离曲线左移，组织缺氧；使红细胞对血管粘附性增加、FIB增多，最终导致全血粘滞度增加，易发生血栓事件。1.3TEG在脑梗死的应用：TEG是一种全血粘弹性试验，以广泛应用于凝血、纤溶功能的评价。其R值主要表示体内凝血因子的活性，指在钙离子存在情况下，激活后的Ⅹ、Ⅴ因子及PLT第三因子形成的复合物，即产生凝血活酶的时间。R值缩短说明凝血因子活性增高，凝血系统功能亢进，易于形成血栓；反之，易发生出血事件。K值、Angle角意义相似，两者都可反应FIB数量及功能。K值指体内形15 成血块的速率，受FIB量影响，此时血块形成以纤维蛋白为主，其等同于形成凝血酶所需的时间；Angle角指凝血酶形成的速度；K值减小、Angle角增大说明体内凝血酶产生速度快、活性高，易裂解FIB形成纤维蛋白。MA值表血块最大强度及硬度，和PLT及FIB的量、质相关，其中PLT占主导作用（约80%），MA值增大，说明PLT数量增多、活性持续性升高、活化血小板表面凝血酶的产生，使血液易于凝固。本研究发现，T2DM合并脑梗死组TEG参数R值、K值较单纯T2DM组均减小，有统计学意义；Angle角、MA较单纯T2DM组均明显升高，P＜0.05。R值缩小，可以反应体内凝血因子活性增加、FIB变为纤维蛋白的时间加快，可以作为凝血检测的一项指标；K值减小、Angle角增大，表示体内PLT结合纤维蛋白速率加快，反应FIB的功能，可以检测FIB量及质，其中Angle角较K值更客观，亦能在低凝状态反应准确反应FIB功能；而MA主要是反应PLT量及质，其增大说明PLT功能亢进，血液易凝固，TEG可以作为检测PLT功能的一种方法。综上可以看出，T2DM发展为脑梗死，其血液高凝状态更明显。这与ElliottA等[15]研究结果相同。考虑其原因可能是，T2DM高血糖引起内皮受损、脂质紊乱、血小板活化及FIB升高等血栓前状态都可能导致凝血激活，诱发高凝状态。YaoX等[32]使用TEG对T2DM性脑梗死发生卒中1年后的随访发现，其发生不良结果占44.1%，MA＞66mm占37.5%，并进行多元性Logistic分析显示T2DM是脑梗死的独立危险因素；并认为MA与脑卒中严重严重程度指数呈正相关；MA增大者体内白细胞、PLT、FIB及C反应蛋白增多，血沉加快；MA＞66mm时更容易导致颅内静脉缩窄，导致大范围的脑梗死。MA对AS及缺血性脑梗死复发的估计仍需更多的研究。在合并T2DM的脑梗死患者中进行静脉溶栓，其理想的临床结果降低，降低溶栓治疗的再通率，且血糖每增加100mg/dl时，症状性脑出血出现的几率增加75%。RoweAS等[33]通过TEG对AIS患者进行阿替普酶溶栓过程的监测发现，在使用药物30分钟时发挥其最大抑制纤维蛋白积聚作用，60分钟时观察到最低的血块强度，在150分钟时大多数患者返回接近基线参数。由此可知，对AIS患者溶栓过程使用TEG监测，可以动态观察患者凝血情况，及时处理低凝引起的不良预后，对于出血风险的预测有待进一步的研究。另一项研究亦认为，TEG在不能预测tPA在治疗AIS时的临床结果，其可能是由于动脉血栓溶解的决定因素与TEG进行静脉检测凝血状态没有关联性，但研究亦指出，TEG可以预防出血事件发生16 [34]。Rosafio等[35]针对合并T2DM及高血压的由基底动脉阻塞引起的AIS患者进行病例分析表明，对进行静脉溶栓联合血管内治疗全程监测，患者血管再通，取得良好的临床改善。我国关于T2DM性脑梗死的研究亦发现，患者体内凝血因子活性升高，尤其在进展性脑梗死中更加显著，凝血因子活性随梗死面积增大、病情加重而升高；TEG也显示MA、Angle增大，证明患者血液高凝、PLT过度活化、聚集率增高，尤其在神经功能损伤严重的患者中，高凝状态更显著，可以用TEG评价脑梗死的严重程度；相关性研究表明，PLT聚集率与MA、Angle为正相关性；经治疗TEG参数有较大的改善，可以在一定程度评价治疗效果[36-37]。2、T2DM发展为脑梗死相关危险因素讨论T2DM合并脑梗死如出现偏瘫、饮水呛咳、意识不清等症状时，尤其在老年患者中，易引起压疮、肺部感染、深静脉血栓、肺栓塞等严重不良事件，使其生存质量严重下降，死亡风险明显升高。在中国，脑梗死的主要危险因素为高血压、血脂异常、肥胖、DM、吸烟等，其中高血压与脑梗死的关系在5种因素中最明显，高血压由一级变为二级时，其与脑梗死的风险比由2.91增加到5.76；血脂异常与脑梗死的比值比（Oddsratio，OR）为1.35，在脑梗死中约54.9%合并血脂异常；在研究肥胖与脑梗死关系的过程中，各研究对其定义亦有差异，体质指数主要在24kg/m2-30kg/m2，肥胖与脑梗死的OR范围约为1.31-2.80；DM患者病情进展一年则脑梗死发生风险增加1.09倍，与脑梗死的OR范围约为1.24-3.77；吸烟与脑梗死的OR范围为0.81-2.04[38]。相关研究显示，T2DM合并脑梗死原因主要为性别、血压、FIB、HbA1c、血糖波动、DM病程等。本研究，针对T2DM合并脑梗死组与单纯T2DM组间有统计学差异的相关指标进行Logistic分析发现，HbA1c（OR=1.882，P＜0.05）、高血压（OR=3.850，P＜0.05）均是T2DM发展为脑梗死的独立危险因素，而年龄（OR=1.037，P＞0.05）、LDL不是其独立危险因素。这与文献结果有差异，可能原因是，此次研究样本量偏少，且各医院就诊病人之间存在地域、生活习惯、就医主动性等方面有差异，同时存在入院患者选择差异等。现就针对危险因素高血压、HbA1c与T2DM合并脑梗死进行讨论。2.1高血压相关讨论：高血压与T2DM的病因、机制多有重叠，其中肥胖、炎症、氧化应激和IR均是其病理生理学机制。加重其受损的动脉僵硬度的机制可能是，动脉壁受机械牵张及弹性蛋白含量下降、胶原含量增加引起的结构改变。高血压作17 为T2DM的首位并发症，在我国非常普遍，预计2025年，男性高血压患者将达1.517亿人，女性患者达1.475亿人[38]。研究显示，约20%-60%的T2DM患者合并高血压，且75.5%患者血压控制未达标，此类患者脑卒中发生风险增加一倍，而经药物控制，在4-5年内可降低收缩压5mmHg，脑梗死发生的风险将降低28%；近来，南非内分泌代谢与DM学会及ADA提议，T2DM者的血压应控制在小于140/80mmHg，有助于降低脑梗死风险及T2DM的慢性并发症进展[39-40]。研究表明，在血管形态改变前，主动脉顺应性下降也许是AS的预测因素之一。ShanY等[41]对主动脉弹性及内皮功能的相关研究中证实，合并高血压的T2DM患者与单纯T2DM比较其主动脉弓的脉搏波速（pulsewavevelocity，PWV）升高、主动脉扩张性（Aorticdistensibility，AD）下降，而收缩压和脉压与AD及PWV有密切关系。动脉顺应性下降引起收缩压上升，舒张压下降，而由于缓冲的缺失，造成脉压增加；而PWV的增加是由于壁的僵硬导致反射压力波过早到达主动脉，这有助于增加收缩压和脉压。同时，T2DM兼并高血压病人的内皮功能损坏加重，可能由于NO产生减少，活性氧增多所致。PetrovaM等[42]认为，T2DM合并高血压患者更可能合并脂质异常及肥胖，而血脂异常、肥胖等可能促进脑血管疾病和认知功能障碍的发展，其中T2DM合并高血压认知功能障碍达87.6%。多项研究证实，T2DM合并高血压血管损害加重，导致各种心脑疾病，因此，对高血压的治疗至关重要。据统计，T2DM患者中14%为高血压抵抗，针对此类患者，DjoumessiRN等[43]对使用低剂量的螺内酯的T2DM患者进行1个月的随访研究发现，患者院内及自我监测血压下降，有可能达推荐指标，但血清钾稍高；螺内酯可增加NO的生物利用度、抑制交感神经系统，改善血管僵硬度；改善内皮功能，通过阻断醛固酮发挥抗凝血、介导抗血栓作用；降低炎症性对脑损伤的风险。作为一种可保护心脑血管的药物，螺内酯在T2DM患者无禁忌症的情况下，可作为一线降压药物使用。药物选择上，ACEI是首选药物，但ARBs有较好的耐受性，对于长期服用的患者有较好的依从性，针对血压控制欠佳可首选钙离子阻滞剂联合ACEI控制血压[40]。2.2HbA1c的相关讨论：正常人A1c占Hb的量为3%-6%，1958年Allen首先分离出一种物质，后被称为HbA1c。HbA1c的6%相当于平均血糖为135mg/dl，且HbA1c与血糖水平正相关，因不易受饮食、运动、药物影响及体内变异少等因素，是识别院内AIS未确诊DM患者的首选和有效的诊断检查。院内进行HbA1c试验可以提高未诊断的DM或DM前期的发现，能分别在应激性高血糖中未诊断的DM患者，并能18 评价2-3个月平均血糖及血管风险[13]。我国对脑梗死患者HbA1c、FPG、糖耐量实验的一项横断面研究指出，HbA1c联合FPG检测，提高DM诊断的准确性及敏感性（60.7%）；对DM前期增加敏感性（57.%），降低特异性（53%）。并证明，HbA1c诊断DM前期准确性较糖耐量试验高，其主要反应慢性高血糖状态（是否超载），而不是在体内的IR状态。HbA1c进行DM前期诊断率较高，可能反映缺血性脑梗死者的慢性高血糖负荷[44]。由于HbA1c与凝血系统有着密切关系，反应卒中前血糖状态（pre-strokeglycemicstatus，PSGS），现被学者应用与预测脑梗死风险及预后等多方面研究。PSGS首先由日本糖尿病协会提出，WuS等[45]对AIS患者入院时测HbA1c，并对其进行1年的随访，研究HbA1c与PSGS关系及预后表明，女性、高年龄及BMI患者中HbA1c明显升高，而红细胞数量、Hb是不良预后的保护因素；HbA1c与全死因死亡率有着密切关系（OR=2.45，P=0.006），是独立危险因素，在HbA1c为5.5%时开始，当其达到7.2%时，危险性升高2倍；虽高水平的HbA1c与AIS患者1年后不良功能恢复并无密切关系，但HbA1c＞7.2%患者1年后死亡率增加至少2倍。HbA1c与基底动脉/颈动脉比值独立相关，研究显示，HbA1c升高的患者脑梗死原有症状加重，并出现新的症状，呈进展性；HbA1c与脑干梗死的早期神经功能恶化独立相关，高水平的HbA1c患者入院前后病情更容易恶化[46]。HbA1c致早期神经功能恶化，可能与椎基底动脉病变与高水平HbA1c增加AS易感性有关。与颈内动脉系统相比，支配椎动脉血管的交感神经较少及DM引起植物神经功能障碍，增加椎基底血管的脆弱性，从而对相关区域血供产生影响，脑细胞功能受到损毁。另一项研究亦证实[47]，高HbA1c影响神经功能恢复、增加死亡率，并可以作为AIS患者3个月后的功能恢复进行预测；并认为，脑梗死后机体对受损脑区及幸存的功能区进行重新的血管分布、映射是生俱来的生存机制，但慢性高血糖引起血管和代谢功能障碍可能会，损害修复新生血管、阻碍血液供应挽救缺血半暗带区的侧支血管、增加缺血区的灌注损伤的易感性、减少神经回路的功能可塑性，加重损伤。本研究中，T2DM合并脑梗死组HbA1c水平较单纯T2DM组高，相关性分析其为发展为脑梗死的危险因素，一定程度上能够说明，HbA1c的降低或许可以延缓脑梗死的发生、发展。然而，ShinSB等[48]在大脑中动脉深支阻塞的AIS患者的相关研究中认为，患者的功能恢复及临床预后与HbA1c水平不相关，而与梗死后高血糖水平有关；指出入院时HbA1c水平并不是不良生存率、功能的预测指标，高血糖才是影响临床疗效的相关因素。HbA1c升高，容易发生脑梗死及加速脑梗死临床进展、影响预后的可能机制是：19 激活凝血因子，降低红细胞变形力，降低组织氧携带，刺激血管收缩等综合因素造成血管栓塞；与颈动脉内膜增厚呈正相关，能够累及多支颅内动脉，血流储备力降低，同时可以加重已损伤的脑组织，使组织进一步水肿、缺血；AGEs不仅损伤血管弹性、导致狭窄而且激活慢性炎症，更能使局部AS变。总之，针对T2DM病者应根据自己自身情况，尽可能的管理好血糖，努力使HbA1c达标，预防、延缓脑梗死等并发症的出现。3、TEG与常规凝血及PLT相关性讨论本研究发现，TEG参数R值与APTT呈正相关，与FIB呈负相关；K与FIB负相关；Angle与APTT、FIB正相关；MA与PLT、FIB正相关。说明TEG与常规凝血及PLT有相关性，常规凝血只能评价凝血一部分的结果，TEG可以对整个过程进行观察评价，临床中进行凝血分析，可通过R值进行更准确的评价凝血因子，但本次研究中R与APTT相关性不高，可能因为两者进行检测的分别为全血和血浆，而血浆中缺少了血细胞及离心后缺失部分凝血因子，造成两者相关性减弱。FIB作为凝血过程的重要物质，与TEG的Angle及MA都呈正相关，与K呈负相关，进一步说明TEG与常规凝血两者的关联，本研究中FIB与MA相关性最强，而与K相关性较弱，与LiuC等[49]研究结果不一致，可能实验对象间的区别及仪器、检验人员有关，同时可能因本次样本量较少，可能存在误差。MA与PLT正相关，与PekelharingJ等[50]研究结果相同，但本次两者的相关性较弱（r=0.223），可能与T2DM致PLT功能亢进，消耗过多及血样保存、实验对象选择及疾病不同有关，两者相关再一次说明TEG与常规凝血的联系，而MA更能反应PLT功能，因此，我们推测，两者结合检测凝血可以更准确的判断凝血异常原因，从而可以对T2DM性脑梗死进行针对性的治疗。TEG能够检测自第一块纤维蛋白形成、凝血块增大变硬、纤维蛋白交联及其溶解的全过程；可以对心脑系统的相关手术、溶栓过程进行检测，预防出血；针对血液疾病、肝肾疾病的高凝状态进行分析；并可对抗血小板治疗效果进行评价，在多方面较常规凝血、血小板比浊法等发挥其独特的作用。据统计，Pubmed发表有关TEG的研究数量在2010-2013年平均提到136次/年。TEG的信号依赖纤维蛋白，它的振幅是由血小板增强，在血块形成过程中只反映血块的的拉伸和恢复。常规凝血，通过凝血级联的内在和外在途径指示纤维蛋白形成的时间，只反应凝血因子在血浆中的表现，而非全血，限制其与整体血凝块形成的相关性。常规凝血因它20 们只识别凝血的第一阶段，对凝块的质量提供信息有限。其PT、APTT分别反应外、内源凝血启动时凝血因子量及活性，此时凝血酶仅有5%；FIB在血块形成中有重要的作用，PLT释放FIB可促进凝血，而FIB又可促进PLT的聚集，两者相互促进，共同加速凝血。相较TEG，常规凝血只能反应凝血因子、FIB及PLT量的作用，TEG可以对其数量及功能进行分析，更能对凝血途径的异常进行解释。本次研究，通过TEG对T2DM合并脑梗死及单纯T2DM患者进行凝血检测发现，T2DM合并脑梗死者血液高凝状态更显著，分析HbA1c、高血压均是T2DM发展为脑梗死的独立危险因素，经相关性分析得TEG与常规凝血存在关联，因此，我们推荐可以将TEG作为T2DM的常规检查，明确其凝血状况，可能对脑梗死发生有一定的预防作用；并管理好血糖、血压，可能推迟脑梗死的出现。目前，全球对TEG的参考范围尚未统一，大都根据厂家给定的数据进行临床分析，同时各地区、民族其参考亦不一致，因此造成实验的重复性欠佳。4、本研究不足之处我们仅对T2DM性脑梗死患者血液高凝进行检验，而没有研究TEG参数与脑梗死的严重程度、预后进行分析；因样本量较少，因此研究结果需大样本资料进一步验证；分析了T2DM发展为脑梗死的危险因素，但对TEG与危险因素的相关性需在将来进行研究。21 四、结论T2DM合并脑梗死组与单纯T2DM组TEG参数、FIB差异明显，有统计意义，说明T2DM合并脑梗死患者血液高凝状态更明显；T2DM合并脑梗死组与单纯T2DM组年龄、高血压、HbA1c差异明显，其进行Logistic回归分析发现，高血压、HbA1c是T2DM发展为脑梗死的独立危险因素，可能与它们加重血管损伤、促进AS有关；TEG参数与常规凝血检查的相关性分析发现，两者密切相关，常规凝血可以在一定程度上辅助TEG，因此,我们推测针对T2DM患进行联合检查，也许可以早期发现凝血系统异常，能够更准确评价脑梗死凝血异常的原因，从而进行针对性的治疗。针对TEG联合常规凝血是否能预测脑梗死的发生、TEG参数与T2DM性脑梗死严重程度的相关性，仍需进一步的研究。22 参考文献[1]AguireeF,BrownA,ChoNH,etal.IDFDiabetesAtlas:sixthedition[J].InternationalDiabetesFederation,2013.[2]YangL,ShaoJ,BianY,etal.Prevalenceoftype2diabetesmellitusamonginlandresidentsinChina(2000-2014):Ameta-analysis[J].JournalofDiabetesInvestigation,2016,7(6):845-852.[3]AndradeFC,GuevaraPE,LebrãoML,etal.CorrelatesoftheincidenceofdisabilityandmortalityamongolderadultBrazilianswithandwithoutdiabetesmellitusandstroke[J].BMCPublicHealth,2012,12(1):361.[4]WahrenJ.C-peptide:newfindingsandtherapeuticimplicationsindiabetes[J].2004,24(4):180-189.[5]陶硕秋,巢毅,徐尚华.晚期糖基化终产物致动脉粥样硬化的作用机制[J].中华老年心脑血管病杂志,2010,12(2):183-184.[6]YanoY,HayakawaM,KurokiK,etal.Nighttimebloodpressure,nighttimeglucosevalues,andtarget-organdamagesintreatedtype2diabetespatients[J].Atherosclerosis,2013,227(1):135-139.[7]JacksonCA,HutchisonA,DennisMS,etal.DifferingRiskFactorProfilesofIschemicStrokeSubtypes[J].Stroke,2010,41(4):624-629.[8]HillMD.Chapter12-Strokeanddiabetesmellitus[M]//HandbookofClinicalNeurology.ElsevierHealthSciences,2014:167-174.[9]黄如训．脑卒中[M]．第3版北京：人民卫生出版社，2005．229-230．[10]KamaleshM,ShenJ,EckertGJ.Longtermpostischemicstrokemortalityindiabetes:aveterancohortanalysis[J].Stroke,2008,39(10):2727-2731.[11]AssociationAD.StandardsofMedicalCareinDiabetes—2016:SummaryofRevisions[J].DiabetesCare,2016,39(Suppl1):S4-S5.[12]LiuA,CarmichaelKA,SchallomME,etal.DetectingandManagingDiabetesMellitusandPrediabetesinPatientsWithAcuteStroke.[J].TheDiabetesEducator,2015,41(5):592-598.[13]SelvinE,BolenS,YehHC,etal.Cardiovascularoutcomesintrialsoforaldiabetesmedications:asystematicreview.[J].ArchivesofInternalMedicine,2008,168(19):2070-2080.[14]EttingerMG.Thromboelastographicstudiesincerebralinfarction[J].Stroke,1974,5(3):350-354.[15]ElliottA,WetzelJ,RoperT,etal.Thromboelastographyinpatientswithacuteischemicstroke[J].InternationalJournalofStrokeOfficialJournaloftheInternationalStrokeSociety,2015,10(2):194-201.[16]ChenR,OvbiageleB,FengW.DiabetesandStroke:Epidemiology,Pathophysiology,PharmaceuticalsandOutcomes[J].AmericanJournaloftheMedicalSciences,2016,23 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致谢时光荏苒，转瞬间三年的研究生学习生涯即将结束，值此论文完成之际，衷心感谢在我研究生学习、生活期间帮助、关心、支持我的人。首先，要感谢我的导师吕高友主任医师三年来对我的悉心栽培和教诲。本课题自选题至结题都是在吕高友导师的认真指导及严格要求下完成的。导师严谨求实的治学作风、诲人不倦的言传身教、高尚的医德风范和无私奉献的敬业精神给我留下了深刻的印象，激励着我在医学科学的领域中不断探索与前进。几年中导师不仅授我以文，更教我做人，对导师的感谢之情是无法用言语表达的，导师的教诲我将铭记在心，终生难忘。衷心感谢内分泌科的所有老师，尤其感谢我的带教老师张沈洁、查秀婧老师，对我临床理论与实践学习的关心。衷心感谢检验科主任金齐力主任、方家敏老师及科室老师对我论文数据收集的支持和帮助。衷心感谢医院科教科周飞老师平时的帮助和支持，感谢蚌埠医学院第二附院给了我学习、发展的平台。衷心感谢感谢蚌埠医学院研究生部的各位老师，感谢各位师姐的帮助及指导，感谢我的同学、室友以及师弟的鼓励和支持，感谢大家的包容与理解。衷心感谢远在家乡的父母及亲人对我生活及学习上的默默支持，我永远爱你们。最后，诚挚的感谢百忙之中抽空评审论文、参与答辩指导的专家、教授、老师们，并希望对我的论文提出宝贵的意见，能使我今后的学习研究取得更大的进步。谢谢！27 附录A英汉缩略语名词对照表英文缩写英文全称中文全称T2DMtype2diabetesmellitus2型糖尿病TEGthrombelastography血栓弹力图DMdiabetesmellitus糖尿病FPGfastingplasmaglucose空腹血糖HbA1cglycosylatedhemoglobin糖化血红蛋白LDL-Clow-densitylipoproteincholesterol低密度脂蛋白胆固醇PLTplatelet血小板Rreactiontime反应时间Kkineticstime凝血形成时间AngleAngle凝固角MAmaxiumamplitude最大凝固强度PTprothrombintime凝血酶原时间APTTactivaedpartialthromboplastin活化部分凝血活酶时间timeFIBfibrinogen纤维蛋白原IRinsulinresistance胰岛素抵抗ASatherosclerosis动脉粥样硬化AGEsadvancedglycationendproducts糖基化终产物NOnitricoxide一氧化氮PTSprothromboticstate血栓前状态ADAAmericanDiabetesAssociation美国糖尿病协会AISacuteischemicstroke急性缺血性脑卒中HRhazardratio危险比Hcyhomocysteinemia同型半胱氨酸tPAtissue-typeplasminogenactivator组织型纤维蛋白溶酶原激活物OROddsratio比值比PWVpulsewavevelocity脉搏波速ADAorticdistensibility主动脉扩张性Hbhemoglobin血红蛋白PSGSpre-strokeglycemicstatus卒中前血糖状态28 附录B观察指标参考范围观察指标参考范围FPG3.9-6.1mmol/LHbA1c4.0-6.5%LDL-C0-3.1mmol/LPLT85-303*109/LR5-10minK1-3minAngle53-72度MA50-70mmPT10-14.3秒APTT24-37秒FIB2-4g/L29 附录C个人简介作者简介：赵雪，女，1989年11月出生，汉族，河南三门峡人。2009.09至2014.06就读于河南新乡医学院三全学院临床医学专业，获得医学学士学位；2014.09就读于蚌埠医学院全科医学专业至今，攻读专业型硕士学位，期间取得执业医师资格证。发表的文章：赵雪，吕高友.血栓性疾病中血栓弹力图的应用进展[J].海南医学2017，已录用.30 附录D综述血栓性疾病中血栓弹力图的应用进展【关键词】血栓弹力图；血栓形成；抗血小板药物；抗凝药物；心脑血管病；糖尿病。目前，内皮损伤、炎症因子、外源性物质等多种因素导致体内凝血系统激活、纤溶减弱从而促进血栓形成，引起心脑血管等血栓性疾病或多器官的功能损害，危及人们的健康。因此，一项快速、简便、准确、有效的检测方法，在血栓性疾病的诊治方面已迫切需要。而传统的凝血检查只能检测凝血过程的某一个阶段，对确定凝血疾病的具体原因、指导临床治疗有限。血栓弹力图[1](thrombelastography，TEG）是检测全血在体外自凝血开始至血凝块溶解的一种动态检测凝血和纤溶全过程的方法，能够反应血小板功能及纤溶系统。其参考值主要有R值(反应凝血因子共同结果，即示凝血块开始形成)、K值（反应血小板与纤维蛋白原在凝血块开始形成的共同作用）、α角(反应凝血块形成的速率)、MA值(反应血小板的质和量，亦血凝块最大强度或硬度)及LY30（反应纤维蛋白溶解速率）。1TEG历史应用进程TEG是由德国博士Harter[2]于1948年发明，早期仅用于实验研究；上世纪80年代中后期先后应用于肝移植手术、心脑血管等外科领域，并在指导术前凝血检测、术中出血、输血监护及术后血栓预测发挥作用；2004年，血小板图试验的研发，在评价抗血小板药物（阿司匹林、氯吡格雷等）疗效有着独特作用。TEG自美国FDA、中国SFDA认证，及旋转血栓弹性测定仪（RoTEM）、改良TEG（mTEG）、快速TEG（rapidterombelastography，r-TEG）发明以来，学者们对TEG应用研究日益增多，现就TEG在相关血栓疾病的应用进行综述。2血栓形成机制生理状态下，血浆将血小板等有形成分与血管壁隔开，阻碍其与内皮细胞接触；内皮细胞于正常情况主要起抗凝、抑制血小板黏附作用。因此，循环血中的血小板处于“静止”状态。当血流紊乱，血小板进入边流、内皮细胞损伤暴露内皮下胶原时，血小板与内皮细胞接触及黏附的机会增加；血小板黏附于内皮细胞31 后，处于“静止”状态的血小板释放纤维蛋白原、vW因子、腺苷二磷酸（ADP）、腺苷三磷酸（ATP）、5-羟色胺(5-HT)、Ca2+等物质，促进血小板进一步活化、聚集。受刺激的血小板在Ca2+的作用下其表面GPⅡb/Ⅲa分子与纤维蛋白原结合，从而促进血栓形成。3TEG在血栓形成过程的应用机体在高血压、高血脂、高血糖、缺血、缺氧等危险因素作用下，易启动内源性及外源性凝血途径，促进凝血，导致血栓形成。张菀桐等[3]使用TEG对患者血液进行检测得出，多种危险因素共存的情况下，患者血液凝血因子易激活、凝血酶活化及纤维蛋白原含量增高，它们在促进血栓形成过程有着重要作用。谭延国等[4]通过分析TEG参数MA值与R值之间的关联性指出，在血栓形成过程中，凝血酶的生成量能够决定血小板的活化程度，且联合MA及R值可以对临床凝血异常的主要原因是否来自凝血因子或是血小板质、量进行分析，起到针对性治疗的效果。而LauYC等[1]则认为，TEG各参数间有密切相关性，在血栓形成中并不能很准确的说明造成血栓形成的具体原因。因此，TEG到底能否更准确、详细的评价凝血异常因素，有待证实。4TEG在抗栓治疗中的应用4.1抗血小板药物疗效评价4.1.1评价传统药物临床上常使用阿司匹林及氯吡格雷来预防血管栓塞。但因个体差异，患者对药物反应各异[5]，在使用推荐剂量情况下仍有血栓事件发生。经多项实验证实，TEG在监测其疗效有着独特的作用。BerentR等[6]认为阿司匹林对血小板的抑制是稳定的，不随时间改变而改变。而KhannaV等[5]用TEG对患者血液进行监测的结果则与其相反，他认为抗血小板药物的作用在术后24小时达峰值，一周时明显下降，而后维持至术后6个月无明显变化，表明个体对抗血小板药物反应随时间变化而不同，从而为临床治疗提供指导。WuZK等[7]认为，63%的代谢综合症（Metabolicsyndrome，MS)患者存在氯吡格雷抵抗，并推断氯吡格雷对此类患者心血管的保护作用减弱，从而提倡对MS患者进行TEG检查或使用新型抗血小板药物替卡格雷。替罗非班在血栓形成的最后阶段能特异、可逆的与血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体结合。研究表明，对急性冠脉综合症（acutecoronarysyndrome，ACS)患者术前使用负荷剂量的替罗非班600mg，能明显抑制血小板活性、减小心肌损伤，TEG则能对围手术期的凝血及纤溶进行全面32 监测[8-9]。4.1.2评价新型药物替卡格雷是第一个口服的、可逆的ADP受体拮抗剂，与大剂量氯吡格雷相比较，其能够更迅速、持久的抑制血小板聚集，被推荐治疗ACS[10-11]。TEG的血小板图试验可测定ADP诱导的血小板和纤维蛋白的凝结强度（ADP-inducedplatelet-fibrinclotstrength，MAADP)及血小板活性，从而计算出血小板抑制率[12]，评价抗血小板药物疗效。LiDD等[11]指出，TEG在替卡格雷治疗过程中监测MAADP，可对出血风险及呼吸困难有着良好的预测作用。4.2抗凝治疗中的监测4.2.1传统抗凝药物自20世纪30年代起，肝素、华法林、低分子肝素先后应用于临床，以治疗心房纤颤（以下简称“房颤”）、静脉血栓栓塞症（venousthromboembolism，VTE）等疾病。Lim等[13]证实快速心房率会激活血小板及凝血酶原，促进血栓形成，而房颤可能加强这方面风险。华法林作为治疗房颤最常用的抗凝药物，需规律的进行凝血监测，使用RoTEM监测得出，血凝块形成不良与凝血酶原形成时间延长有关，RoTEM在一定程度可指导药物使用剂量，预防出血[14-15]。肝素是最早应用于临床的抗凝剂，虽其易引起血小板减少症，但仍被临床广泛应用。FigueiredoS等[16]在神经外科术中使用TEG监测，成功控制因过量使用肝素而致的紧急出血，指出TEG不仅仅限于心脏及肝脏手术的术中使用，为TEG的使用提供新的方向。低分子肝素（Low-molecular-weightheparins，LMWHs)是从肝素中分离的产物，较肝素使用方便。临床常使用的抗Xa试验检测其抗凝活性，但存在批间变异等缺点，不能有效检测LMWHs。TEG参数R值与抗Xa活性的峰值有着密切联系，对使用LMWHs患者进行TEG监测从而可减少出血风险，但不能降低深静脉血栓发病率[17-18]。4.2.2新型抗凝药物直接凝血酶抑制剂达比加群、Ⅹa因子抑制剂利伐沙班均为新型口服抗凝剂，具有不受食物影响、不需常规监测、出血反应少等优点，被推荐治疗VTE；但对外伤、大量出血而服用此类药物的急诊病人需快速、可靠的评估及监测其药物浓度[19-20]。TEG能够在14分钟内发现止血点，其R值与达比加群药物剂量、浓度相关，可早期、及时的进行干预措施，成为紧急临床设备[20-21]。BowryR等[19]认为TEG能够监测利伐沙班的药物代谢动力学，并且其R值可以表明缺血性脑卒中患者的抗凝程度，尤其是在最后一次药物剂量不知道的情况下。33 4.3溶栓过程监测脓毒血症及其并发症，如感染性休克、弥漫性血管内凝血（disseminatedintravascularcoagulation,DIC）等具有低纤溶的特点，TEG的常规检查不易对其进行检测。PanipadaM等[22]在脓毒血症患者血液中加入尿激酶，增加其血液纤溶活性。并证实，仅45%的脓毒血症患者存在纤溶功能损害；且LY30﹤65%的患者存在严重凝血功能障碍、细胞损伤程度高等特点；从而能预测病人的死亡率。对肺栓塞患者行组织型纤溶酶原激活剂（tissueplasminogenactivator，tPA）治疗时，TEG有助于检测血块溶解时间。若时间缩短则出血风险增加，而时间延长则患者的生活质量及运动耐力下降[23]。McDonaldM等[24]亦证实TEG在急性缺血性脑卒中使用tPA溶栓可预防出血，但却不能检测机体对tPA治疗的反应效果及血凝块成分、位置及大小与tPA治疗的关系。5TEG在相关疾病中的应用5.1心血管疾病应用研究表明，心绞痛患者体内一氧化氮（nitricoxide，NO）水平明显低于健康者，而NO有抑制血小板活化、聚集的作用，且有使TEG参数R值延长、α角及MA值减小的作用[25]。综上可知，心绞痛患者体内存在高凝状态。使用TEG对相关患者进行检测得出，不稳定性心绞痛（unstableanginapectoris，UAP）患者较稳定性心绞痛（anginapectoris，AP）患者凝血因子活性、纤维蛋白原水平、血小板功能活性都增高[26]。因此，在一定程度上可解释UAP发作不定时、持续时间长及发生心肌梗死几率高等事件。GurbelPA等[27]第一次指出TEG参数MA值在评价血小板的反应性有巨大潜力，并证明血小板活性在急性心肌梗死(acutemyocardialinfarction，AMI)病理生理发生发展中的重要作用，且MA可能会作为血小板活化状态的一种易识别的指标[28]。而BaiJ等[29]经两年追踪试验得出，MA值对血栓概率的发生有较高的敏感性及特异性，随着MA值的增高，发生血栓的概率明显增加。慢性心力衰竭（chronicheartfailure，CHF）患者存在严重的血管内皮损伤,凝血系统显著活化且与心衰严重程度相关[30]。TEG亦证明CHF患者体内存在高凝状态，凝血过程加速，并随着NYHA级别的增高，K、R值减小，α角增大。因此，TEG可指导不同心衰患者进行抗凝治疗[31]。5.2脑血管疾病应用短暂性脑缺血发作(transientischemicattack，TIA)是常见的缺血性脑血管疾34 病。经3个月对TIA患者的追踪研究，TEG相关参数的logistic回归分析显示：R、K值越大，MA值越小，脑梗死发生风险越小[32]，表明TEG对TIA患者发展为脑梗死具有较好的预测作用。约30%TIA可发展为无症状脑梗死（silentbraininfarction，SBI），而SBI患者未来发生严重脑梗死的几率是健康人群的2倍[33]。因此，早期发现、治疗SBI至关重要。TEG监测SBI患者治疗前后R、K、MA值、α角及CI发现，SBI患者存在高凝状态且药物干预对高凝状态有效，在一定程度上可判断脑梗死病情[34]。急性脑梗死（acutecerebralinfarction，ACI）患者体内纤维蛋白原呈增高状态，且在脑梗死发生的1、7、14天纤维蛋白原呈持续升高的患者中治疗效果不佳[35]。TEG的检测结果示，ACI患者随着神经系统缺损越严重，其高凝状态越明显。MA值与纤维蛋白原密切相关，随着纤维蛋白原的增高，MA值增大。因此，TEG参数或许可作为ACI病情严重程度的评价指标，有助于改善预后[36-37]。5.3在糖尿病中的应用糖尿病患者存在脂质代谢紊乱、血小板功能活化、纤溶异常等促进血液高凝的因素，而高凝状态又进一步促进血管性疾病的发生，部分糖尿病患者早期已存在血管病变。因此，通过TEG对糖尿病患者血液进行监测，早发现、早治疗，在预防心脑疾病及糖尿病肾病至关重要。姚敏等[38]通过TEG对门诊糖尿病患者进行对照试验研究证实，病程＞5年的患者体内凝血因子活性增高、纤维蛋白原水平升高，其高凝倾向较病程＜5年患者明显。糖尿病肾病(diabeticnephropathy，DN)易发生于病程在10-15年以上的糖尿病患者。有研究显示，DN患者存在纤溶功能失调及高凝状态，抗血小板治疗后使用TEG检测发现，肾功能损伤患者血凝度仍较肾功能正常患者高[39]。由此可见，对DN患者有必要进行凝血监测。C反应蛋白作为慢性炎症及血管损伤的一种指标，与慢性和急性血糖水平波动有着密切关系[40]，而炎症及血管损伤进一步促进血液高凝。因此，对糖尿病患者应保持平稳的血糖水平，并监测凝血功能，减少糖尿病并发症发生。5.4其他领域的应用1、肝病中的应用:TEG在肝脏疾病凝血功能监测发挥较大作用。对于肝衰竭进行肠外营养的患者常规凝血检测易受脂肪乳的影响，TEG则不受其影响，因此，建议对使用脂肪乳患者使用TEG进行凝血检测[41]。TEG亦可在肝衰竭患者进行分子吸附再循环系统（MolecularAdsorbentRecirculatingSystem，MARS）治疗35 中减少出血风险[42]。2、血液肿瘤疾病应用：血液肿瘤疾病常表现为出血或高凝状态。陈珊等[43]通过对多名血液肿瘤患者血液进行凝血检测得出，出血主要为血小板数量减少或功能缺陷所致，而TEG的MA值在预测出血特异性较血小板计数高；TEG可指导血液肿瘤患者进行预防性血小板输注。3、肾脏疾病的应用：特发性膜性肾病（idiopathicmembranousnephropathy，IMN）为成年人常见的肾病综合症，极易发生血栓栓塞，血栓栓塞影响激素等药物疗效，并促进肾功能恶化。使用TEG对IMN患者血液进行检测结果显示，低蛋白血症是IMN患者血液高凝的首要因素，激素治疗及吸烟可能加重高凝状态[44]。6TEG现状及展望TEG作为可以对凝血因子功能、血小板功能、凝血强度及纤维蛋白溶解进行监测的一种方法，因其能快速、准确、直观的表达凝血的全过程，而在外伤、手术中的监测、输血、体外循环等方面广泛应用，近年来逐渐在心脑血管等内科疾病应用；且TEG在监测过程中存在一定的缺陷，如进行检测时需要在平稳的平台，整个过程需要30-60分钟。虽然近期ROTEM、mTEG、r-TEG仪器在这些方面进行改良，但仍存在无法监测因血小板和血管内皮作用引起凝血功能障碍的问题；因存在区域差异，而无统一参考范围。因此，仍需在今后的研究和实践中进行完善和改进，使TEG在疾病的诊治中发挥更多作用。参考文献：[1]LauYC，XiongQ，RanjitP，etal.Laboratoryassessmentofanti-thrombotictherapyinheartfailure，atrialfibrillationandcoronaryarterydisease:insightsusingthrombelastographyandamicro-titreplateassayofthrombogenesisandfibrinolysis[J].JThrombThrombolysis,2016,42(2):233-244.[2]HartertH.Bloodcoagulationstudiesusingthromboelastography,anewevaluationtechnique(inGerman)[J].KlinWochenschr,1948,26:577–583.[3]张菀桐，胡元会，朱宝琛，等.冠心病合并高血压患者血压水平与血栓形成动力学相关性研究[J].现代中西医结合杂志，2016，25(02):129-131.[4]谭延国，张岩，王芳，等.TEG血栓弹力图同常规凝血试验的关系及TEG血小板图试验的临床应用[J].中国实验诊断学，2012，16(01):81-85.[5]KhannaV,MikaelR,ThayalasamyK,etal.Doestheresponsetoaspirinandclopidogrelvaryover6monthsinpatientswithischemicheartdisease？[J].JThrombHaemost，2015，13(6):920-930.[6]BerentR，AuerJ，FranklinB，etal.Plateletresponsetoaspirin50and100mginpatients36 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