原发性干燥综合征中枢神经系统病变的临床研究

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分类号：R742学校代码：10392学科专业代码：105104学号：1210307172福建医科大学硕士研究生毕业论文原发性干燥综合征中枢神经系统病变的临床研究ClinicalResearchonCentralNervousSystemimpairmentsinPrimarySjogren'sSyndrome学位类型：临床医学硕士所在学院：协和临床医学院研究生：程辉学科、专业：神经病学导师：陈晓春教授研究起止日期：2013年3月至2014年5月答辩日期：2014年5月24日二○一四年六月1 1 目次目次..............................................................2中文摘要..........................................................3英文摘要...........................................................4正文..............................................................51.引言............................................................52.资料与方法......................................................62.1资料........................................................62.2方法........................................................73.结果............................................................83.1人口学统计..................................................83.2中枢神经系统受累.............................................83.2.1多发性硬化型...............................................83.2.2局灶型.....................................................103.2.3弥漫型.....................................................113.2其他.......................................................134.讨论...........................................................144.1结果分析...................................................144.2本研究特点.................................................175.结论...........................................................17参考文献.........................................................18致谢.............................................................21综述.............................................................222 原发性干燥综合征中枢神经系统病变的临床研究中文摘要【目的】回顾性分析研究原发性干燥综合征（primarySjogren'ssyndromepSS）的中枢神经系统（Centralnervoussystem，CNS）病变的首发症状、临床表现、实验室数据、影像学特点及治疗方案。【方法】从2007年至2014年住院病人中筛选出447例原发性干燥综合征患者，再由其中筛选出中枢神经系统受累患者32例，对所有患者的临床症状、影像学特点、实验室检查数据、人口学统计、及治疗方案进行研究对比。【结果】合并中枢神经系统病变的原发性干燥综合征患者有32例（7.16%），临床分形为多发性硬化型9例（28.1%）、弥漫型11例（34.4%）以及局灶型12例（37.5%）。其中有18例（56.3%）以中枢神经系统症状为首发症状，平均发病年龄为（50.0±11.1）岁。而MRI检查结果提示主要表现为侧脑室旁、卵圆孔区、皮层下以及颈髓、胸髓段的脱髓鞘病变。经统计学分析与中枢神经系统病变相关性较强的因素包括：肺部病变和高免疫球蛋白血症以及甲状腺功能异常。【结论】原发性干燥综合征为自身免疫性疾病，因其累及部位的不同，故中枢神经系统病变的临床症状也呈多样性,且常先于干燥症状的出现；影像学表现多水平、多灶性，缺乏特异性；同时考虑肺部病变、高免疫球蛋白血症、甲状腺功能异常与中枢神经系统病变相关性较强。【关键词】原发干燥综合征，中枢神经系统，临床表现，MRI3 ClinicalResearchonCentralNervousSystemimpairmentsinPrimarySjogren'sSyndromeAbstractObjective：Retrospectivelystudytheinitialsymptom,clinicalmanifestation,laboratorydata,imagefeaturesandtreatments,etc,oftheCNSimpairmentsinPrimarySjogren'sSyndrome(pSS).Methods：Comparativelyanalyzeclinicalsymptoms,imagingfeatures,laboratorydata,demographicandtreatmentof32CNSinvolvementcases,whithisselectedfrom447casesofpSSamonghospitalpatientsfrom2007,Janto2014,Jan.Results：CNSinvolvementwasdetectedin32(7.16%)patients,including9(28.1%)Multiplesclerosistype,11(34.4%)diffusetype,12(37.5%)focaltype.Amongthese,thefirstsymptomsof18(56.3%)patientsistheCNSsymptom,whoseonsetageis（50.0±11.1）yearsold.MRIshowsdemyelinatinglesionsintheperiventricular,ovalforamen,sub-cortical,cervicalandthoraciccord.Accordingtostatisticanalysis,therelevantfactorsoftheCNSinvolvementincludethelesionofpulmonary,hyperimmunoglobulinemia,andthyroiddysfunction.Conclusion：TheCNSimpairmentinPrimarySjogren'sSyndrome(pSS)isakindofautoimmunediseases.Duetothediversityofthelesionparts,clinicalsymptomsoftheCNSinvolvementarediverse,andoftenappearbeforethesymptomsofdry.Imagesinclinicalmedicineshowthecharacteristicsofmultiplelevels,themultifocal,thenonspecific.ConsideringtherelevantfactorsofCNSinvolvement:lesionofpulmonary,hyperimmunoglobulinemia,andthyroiddysfunction.Keywords：PrimarySjogren'ssyndrome,Neurologicalinvolvement,Centralnervoussystem,Clinicalfindings,MRI.4 原发性干燥综合征中枢神经系统病变的临床研究1引言[1]原发性干燥综合征(primarySjogren'ssyndromepSS)系一种慢性自身免疫性疾病，主要以外分泌腺，如唾液腺、泪腺的局部淋巴细胞和巨细胞浸润为主。其发病率在慢性结缔组织病中仅次于类风湿性关节炎及系统性红斑狼疮。临床表现除典型的口干、眼干等干燥症状外,还可累及全身其他器官及系统,其中包括：血液系统、肺部、肾脏及神经系统等，相对于其他系统的损害，神经系统的损害在临床上较为少见。原发性干燥综合征累及神经系统损伤主要分为周围神经和中[2]枢神经系统。早在1939年即有学者报道pSS有10%-30%可出现神经系统病变;近年来累及周围神经系统损害诊断依据临床表现和肌电图确诊的发病率越来愈[3]高，有报道称其发病率可高达50%。而累及中枢神经系统的pSS的发病率一直[4][5]存有争议,发病率从0.3%至60%不等，而国内费允云等回顾性分析北京协和医[6]院pSS中枢神经系统损害的发生率为4.1%，而Massara等报道约有10%的pSS病患有中枢神经系统损害,而目前国内也缺乏相关权威临床研究，未能给出明确的患病率。原发性干燥综合征患者在临床上就诊的症状一般为典型的口干、眼干症状，但并非所有的患者均有典型的干燥症状，而且有些患者发病隐匿，有些患者干燥症状不明显，常被患者及医师忽略，故原发性干燥综合征的临床诊断本身即有一定的漏诊率。症状表现多样性、症状缺乏特异性是pSS的临床特征，起病或急或缓，有的典型的症状在发病数年后显现，这些均是干燥综合征的早期诊断的限制因素。本研究中分析原发性干燥综合征的严重并发症-中枢神经系统的损害，因其为全身免疫性疾病，故累及的中枢神经系统部位也是多变的，颅神经常有视神经、动眼神经、三叉神经累及，而皮质、侧脑室旁白质、脑干、小脑及脊髓也均可出现病灶，其导致神经系统的临床表现也是多样性，根据临床观察，主要的临床表现为头晕、头痛，认知障碍，感觉及运动障碍，以及精神异常等，但这些神[7]经系统的表现多半出现在干燥症状之前，在未明确诊断干燥综合征的前提下，这些神经系统症状常被误诊，甚至症状轻微者被漏诊。要确诊原发性干燥综合征中枢神经系统病变除了以上的因素外，因该病同时5 涉及风湿科及神经内科两个学科的邻域，对于长期在临床实践的专科医师，风湿科医师因不熟悉神经科病症，而将神经系统症状诊断为特发性脑病；而神经内科医师对于不典型的干燥症状缺乏敏感性，易将干燥综合征忽略。综上所述，原发性干燥综合征中枢神经系统损害的诊断存在诸多限制因素。治疗那些累及中枢神经系统的干燥综合征病人，现在临床上尚缺乏相关诊治指南，故多数临床治疗方案多采用激素以及羟氯喹，而症状严重的病患加用免疫抑制剂（环磷酰胺、硫唑嘌呤等）。对于目前的经验性治疗方案，国内外尚无权威报道其疗效和预后的研究。本次研究的目的在于对既往7年就诊于福建医科大学附属第一医院、福建医科大学附属协和医院以及福建省立医院的住院病人中，诊断为原发性干燥综合征合并中枢神经系统损害病人的病例资料，包括首发症状、临床表现、头颅MRI、部分实验室检查数据以及临床治疗方案进行总结分析对比，为今后的临床工作提供一定的诊断依据及治疗经验。2资料与方法2.1资料病例组：通过电子病历系统及病案室病历调阅筛选了447例自2007年1月至2014年1月期间就诊福建医科大学附属第一医院、协和医院及省立医院的原发性[8]干燥综合征住院患者，再根据美国欧洲(US-EU)原发性干燥综合征的分类诊断（2002年）(表2.1)，从中入选32例合并有中枢神经系统损害的病历，所有入选患者均有进行抗核抗体检查、Schimier泪液分泌试验以及唾液腺ECT检查，并且均符合诊断标准。收集患者的临床症状、MRI检查结果、实验室检查数据以及临床治疗方案。对照组：通过随机抽取1:1的性别、年龄相匹配的未合并中枢神经系统病变的pSS病人的病例资料。6 表2.1干燥综合征国际诊断(分类)标准(2002年修订)I.口腔症状:3项中有1项或1项以上1.SchirmerI试验(+):<5mm/5分;1.每日感口干持续3个月以上;2.角膜染色(+):24vanBijsterveld2.成年后腮腺反复或持续肿大;记分法。3.吞咽干性食物时需用水帮助。IV.组织学检査:II.眼部症状:3项中有1项或1项以上下唇腺病理示淋巴细胞灶>=11.每曰感到不能忍受的眼干持续3V.唾液腺受损:下述检査任1项或1项以个月以上;上阳性。2.有反复的砂子进眼或砂磨感觉;1.唾液流率(+):5l.5ml/15分;3.每日需用人工泪液3次或3次以2.腮腺造影(+);上。3.唾液腺同位素检査(+)。III.眼部体征:下述检查任1项或1项以VI.自身抗体:上阳性抗SSA或抗SSB(+)(双扩散法).*注原发性干燥综合征诊断:无任何潜在疾病的情况下,有下述二条则可诊断:a.符合表2.1中四条或四条以上,但必须含有条目IV(组织学检查)和条目VI(自身抗体)至少一条阳性;b.条目III、IV、V、VI四条中任三条阳性。同时排出头颈部放射治疗史、丙型肝炎病毒感染史、抗乙酰胆碱药物（如阿托品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等）服用史，以及获得性免疫缺陷综合征、淋巴瘤、结节病、移植物抗宿主病。2.2方法（1）对于病例组和对照组患者的发病年龄、性别、临床表现、肺部病变、关节病变、实验室检查数据（包括高免疫球蛋白、补体C3、C4、甲状腺功能以及血脂四项）进行统计；而对病例组的临床首发症状、中枢神经系统发病年龄与干燥综合征起病的时间间隔、MRI结果、脑脊液分析（13例）、脑电图（6例）及治疗方案进行统计分析。对于本研究中出现的中枢神经系统症状，表现为不典型或症状轻微者暂不考虑在内，其余的中枢神经系统症状均考虑与原发性干燥综合征相关。而对于本次研究中的中枢神经系统病变的分类(目前国内外暂无公认的CNS-pSS的正式分类7 [7]诊断标准)，可根据Malinow对于CNS-pSS病变类型分型方法,将中枢神经系统病变分为多发性硬化型、弥漫型和局灶型。(2)统计分析:采用SPSS19.0版统计软件进行分析。本次研究收集的病例为独立小样本,独立小样本的计数变量统计描述可采用平均数±标准差,频数资料组间比较采用卡方检验,比较相关变量和中枢神经系统病变之间的相关性采用多元逐步回归分析。显著统计学差异的P值为P<0.05(双侧检验)。3结果3.1人口学统计表3.1CNS-pSS患者与non-CNS-pSS患者人口统计学比较CNS-pSS(%)non-CNS-pSS(%)P病例数3232-性别比(女:男)(女%)28:4(87.5%)29:3(90.6%)0.689pSS首次发病的年龄51.1±11.350.7±10.9-出现中枢症状年龄50.0±11.1--中枢症状出现与干燥症诊断间隔1.03±1.3--在既往7年间（2007-2014）,就诊三家医院神经内科和风湿科住院部的原发性干燥综合征患者有447例，其中429例为女性患者（96%）和18例男性患者（4.0%），合并有中枢神经系统受累患者32例(7.2%）；其中28例为女性患者（87.5%）和4例男性（12.5%）；与对照组中男女比例分布无明显差异。32例患者中出现中枢神经系统症状的平均年龄为(50.0±11.1)岁，而诊断为原发性干燥综合征的平均年龄为(51.1±11.3)岁,对照组病例中平均发病年龄为(50.7±10.9)岁。见表3.1。所有病例组和对照组患者的唾液腺ECT及泪液分泌试验均为阳性。3.2中枢神经系统损害表现3.2.1多发性硬化型（9例）临床表现：因多发性硬化型累及病变部位呈多水平、多灶性,临床表现多种多样，本研究中主要表现为感觉障碍、运动障碍、视力减退，认知缺陷以及偏瘫、8 头晕、头痛等。其中3例患人的首发症状表现为中枢神经系统症状。影像学检查：MRI检查结果提示主要病变为延髓、颈胸髓段脊髓脱髓鞘，侧脑室旁、半卵圆区多发性脱髓鞘以及部分缺血灶；有6例病人病变部位同时累及大脑及脊髓,其中4例出现视神经炎表现。脑脊液检查：5例患者行腰椎穿刺脑脊液分析,其中3例患者提示有糖下降,1例糖升高，2例IgG指数升高(详见表3.2),脑脊液水通道蛋白IgG抗体均阴性、未见异于血清的寡克隆带。脑电图检查：1例MR提示皮层下脱髓鞘病变的患者提示轻度异常。治疗方案：4例患者症状较轻，予小剂量激素维持可控制病情；另3例患者在激素治疗的基础上病情进一步发展，趋于恶化，加用人免疫球蛋白静脉滴注后病情控制；2例患者在激素治疗的基础上病情缓慢进展，改用免疫抑制剂（硫唑嘌呤、甲氨蝶呤）后改善症状。表3.2.1多发性硬化型病患的临床资料类型患者性别/中枢表现MRI脑脊液分脑电图起病和出治疗方法编号（出现析现中枢病神经系变的间隔统症状时间（年）的年龄）多发1女/43感觉、视颈胸髓脱髓鞘糖（35）未行0甲强龙+丙性硬觉障碍病变；双侧侧脑下降，IgG球化室旁脱髓鞘病指数变（0.88）升高2女/66认知障两侧大脑半球糖（78）轻度异0甲强龙碍、共济皮层下脱髓鞘；升高，氯常失调基底节区脱髓（143）升鞘高3女/47感觉、视颈胸椎：C4-T6未行未行1泼尼松觉障碍，脱髓鞘运动障碍4女/38头晕、头颈椎脱髓鞘病未行未行0甲强龙+甲痛，感觉变；两侧侧脑室氨蝶呤异常旁、半卵圆中心多发脱髓鞘病变5女/54偏瘫，感双侧基底节区糖（49）未行5甲强龙+丙9 觉、视觉脱髓鞘；中脑背下降，IgG球障碍侧缺血灶指数（0.76）升高6女/42头晕、偏半卵圆中心、侧未行未行0甲强龙瘫，感觉脑室旁脑白质障碍斑片状脱髓鞘病变7男/58感觉、视延髓、颈椎多发糖（29）未行1泼尼松+硫觉障碍脱髓鞘病变下降，氯唑嘌呤（44）下降8女/47头晕、头胸椎脱髓鞘病氯（20）未提示0甲强龙痛，感觉变；双侧侧脑下降异常异常室、导水管旁脱髓鞘病变9女/70感觉、视双侧卵圆中心、未行未行0强的松+丙觉障碍侧脑室旁脱髓球鞘病变；颈髓脱髓鞘*注：脑脊液分析参考值：蛋白定量20-40；糖定量50.0-70.0；氯化物120-130；IgG治疗<0.7。3.2.2局灶型（12例）临床表现：单发或多发局灶性的中枢神经系统病变,临床症状也不尽相同,主要表现为感觉障碍、偏瘫及共济失调等。其中7例以中枢神经系统症状首发。影像学检查：MRI结果提示以颈胸髓脱髓鞘病变为主，同时也有部分缺血梗塞灶等。脑脊液检查：4例患者行脑脊液分析,其中2例提示糖下降,1例提示氯（103）下降，蛋白升高(57)另1例提示蛋白升高（85）伴IgG指数轻度升高(0.92)(详见表3.2)。脑电图检查：均未行脑电图检查。治疗方案：治疗上有4例病情较轻，单用小剂量激素可控制病情；有5例予阿司匹林抗血小板，未予激素治疗，病情较平稳。2例MRI提示颈胸髓的条状脱髓鞘病变,病情较重,早期单用糖皮质激素效果欠佳,后加用免疫抑制剂(硫唑嘌呤或甲氨蝶呤)症状缓解，病情稳定。另1例患者表现为小脑共济失调，MRI提示双侧丘脑尾状核脱髓鞘病变，行腰椎穿刺脑脊液分析提示蛋白、IgG指数均升高，10 予激素+阿司匹林可控制病情。表3.2.2局灶性病患的临床资料类型患者性别/中枢表现MRI脑脊液分脑电图起病和出治疗方法编号（出现析现中枢病神经系变的间隔统症状时间（年）的年龄）局灶1女/34感觉障碍颈胸椎：C6-T3未行未行0强的松性脊椎脱髓鞘病变2女/46偏瘫左侧脑桥梗塞未行未行1阿司匹林3男/57感觉障碍颈C3-7脊髓脱糖（92）未行0强的松髓鞘病变下降4女/62感觉障碍延髓片状脱髓氯（103）未行2甲强龙鞘病变下降；蛋白（57）上升5女/44感觉障碍颈胸椎：C6-T2未行未行0甲强龙+甲脊髓脱髓鞘病氨蝶呤变6女/60感觉障碍左侧中脑梗塞未行未行0阿司匹林7女/52偏瘫右侧额顶叶缺未行未行2阿司匹林血灶8男/65共济失调双侧丘脑尾状蛋白（85）未行1强的松+阿核脱髓鞘病变升高；IgG司匹林指数（0.92）升高9女/45感觉障碍颈C3-5脊髓脱未行未行0.5甲强龙髓鞘病变10女/49感觉障碍两侧半球多发未行未行0阿司匹林缺血灶11女/76偏瘫左侧基底节梗未行未行4阿司匹林塞12女/64感觉障碍颈胸椎：C5-T1糖（49）未行1甲泼尼龙+脊髓脱髓鞘病下降硫唑嘌啉变*注：脑脊液分析参考值：蛋白定量20-40；糖定量50.0-70.0；氯化物120-130；IgG治疗<0.7。3.2.3弥漫型（11例）11 临床表现：弥漫性表现主要症状为亚急性脑病,临床症状为头晕、头痛，精神异常、注意力下降等,无明显其它伴随症状。8例以神经系统为首发症状，症状一般较轻,但反复迁延。影像学检查：MRI提示主要以皮层下以及侧脑室旁、半卵圆区的脑白质脱髓鞘病变为主,主要有点状、片状的病灶改变。脑脊液检查：4例患者行脑脊液分析,分析结果提示糖、氯化物下降,而蛋白定量、细胞数以及IgG指数均正常，脑脊液压力正常。脑电图检查：4例患者行脑电图检查均提示轻度异常。治疗方案：4例患者病情较轻，入院后单用糖皮质激素就能较好控制病情。而2例患者的病情表现为反复发作,治疗上早期予以小剂量激素口服，但疗效欠佳，予加用羟氯喹后症状改善，病情稳定。3例患者症状加重,逐渐增加激素剂量未能控制病情发展,2例予以联合使用免疫抑制剂(硫唑嘌呤)后症状改善，另1例病情严重予静脉丙种球蛋白后病情稳定。1例患者病情进展中出现精神异常,予小剂量激素维持治疗,未见症状改善。1例患者表现为持续性头痛,脑电图提示轻度异常，腰椎穿刺脑脊液分析提示氯（106）下降，压力正常,头颅MRI可见两侧卵圆中心及侧脑室周围多发斑片状脱髓鞘病变,此患者予短期大剂量激素静脉滴注后症状明显好转。表3.2.3弥漫性病患的临床资料类型患者性别/中枢表现MRI脑脊液分脑电图起病和出治疗方法编号（出现析现中枢病神经系变的间隔统症状时间（年）的年龄）弥漫1女/44头痛、头双侧脑室旁及未行未行2加强龙性晕脑室周围脑白质区广泛片状脱髓鞘病变2女/53头痛双侧卵圆孔区未行轻度异1甲泼尼龙+及桥脑见多发常羟氯喹斑点状脱髓鞘病变3女/41头晕、头两侧大脑半球糖（30）未行1泼尼松+硫痛皮层下多发脱下降唑嘌啉12 髓鞘病变4女/37精神异常双侧卵圆孔区未行未行4甲强龙多发缺血灶；双侧侧脑室旁斑片状脱髓鞘病变5女/46头晕双侧侧脑室旁糖（41）未行1.5羟氯喹斑块状脱髓鞘氯（66）病变下降6女/27头晕、头双侧侧脑室旁未行轻度异0甲泼尼龙+痛及额颞叶点斑常羟氯喹状脱髓鞘病变7女/36持续性头两侧卵圆中心氯（106）轻度异2强的松痛及侧脑室周围下降常多发斑片状脱髓鞘病变8女/51头晕、头双侧额顶叶及未行未行0甲强龙+硫痛侧脑室周围脑唑嘌啉白质区多发斑块状脱髓鞘病变9男/49头晕、头双侧侧脑室旁未行未行1甲强龙痛及半卵圆区广泛片状脱髓鞘病变10女/52头晕两侧侧脑室旁、未行轻度异0羟氯喹皮层下多发点常斑状脱髓鞘病变11女/46头痛双侧大脑半球氯（53）未行2丙球+强的卵圆区多发斑下降松片状脱髓鞘病变*注：脑脊液分析参考值：蛋白定量20-40；糖定量50.0-70.0；氯化物120-130；IgG治疗<0.7。3.3其他低C3、C4：17例（53.1%）患者为低C3、C4,其中多发性硬化型4例（44.4%），弥漫性7例（63.6%），局灶性6例（50.0%），在各组分类中无明显差异。高丙种球蛋白血症：21例（65.6%）患者伴有高丙球蛋白血症,其中多发性硬化型6例（66.7%），弥漫性8例（72.7%），局灶性7例（58.3%），P值为0.766，各13 类型中枢系统损害分组中分布无统计学意义。甲状腺功能异常：甲状腺功能全套检查提示有15例（46.8%）患者有不同程度的甲状腺功能异常,其中多发性硬化型4例（44.4%），弥漫性6例（54.5%），局灶性5例（41.7%），P值为0.814，各组间无差异。甲状腺功能异常主要有甲状腺球蛋白抗体(TGAb)升高、抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)升高、低T3等。高脂血症：血脂检查提示高胆固醇血症患者有20例（62.5%），且弥漫性（8/11，72.7%）和多发性硬化型（7/9,77.8%）较局灶性（5/12,41.7%）为高。肺部病变：本研究中出现肺部病变的患者占总人数的50%,肺部病变的主要表现为肺部纤维增生、双肺间质性病变、肺渗出性改变等。弥漫型6例(54.5%)和局灶型6例(50%)及多发性硬化型4例(44.4%)患者，分布无明显差异。关节病变：关节受累患者3例，主要为类风湿性关节炎表现，其弥漫性2例，多发性硬化型1例，局灶性无关节受累表现，各组间无明显差异。将低C3、C4,高血脂血症,肺部病变,关节病变,甲状腺功能异常,高丙种球蛋白血症与CNS-pSS的相关性釆用多元回归分析后,结果提示高丙种球蛋白血症、肺部受累、甲状腺功能异常与CNS-pSS有相关性,而低C3、C4、高胆固醇血症及关节受累与其相关性不明显。其中与原发性干燥综合征中枢神经系统损害相关性最强的因素是肺部病变。（表3.3）表3.3中枢神经系统病变与各因素的多元回归分析低C3、C4高丙种球蛋白血症甲状腺功能异常肺部病变关节病变高血脂血症Sig0.1430.0650.0600.0440.7910.9694讨论4.1结果分析原发性干燥综合征系一种累及外分泌腺体，如泪腺、唾液腺等为主的慢性结缔组织疾病,多见于30-60岁女性。主要表现为眼干（干燥性角膜结膜炎）、口干（口腔干燥症）及出现类风湿性关节炎等；除此之外，由于自身免疫性疾病可累及全身多处器官系统，临床上除了典型的外分泌腺受累外,还可侵犯呼吸系统、肾脏、血液系统、神经系统以及肌肉、关节等，由于临床表现繁杂多样,患者常以其他系统症状为首诊病因,导致误诊率偏高。其中神经系统病变的研究，早期14 [9]董怡等将其临床分类为：①癫痫型；②多发硬化型；③偏瘫型；④偏盲型；⑤精神障碍型；⑥颅神经病变型；⑦周围神经病变型；其中以周围神经病变型多见。目前关于原发性干燥综合征合并周围神经系统病变的发生率在国内外的报[4,8]道中相对一致，但中枢神经系统损害的发生率国内外报道却不尽相同，国外[10,11]关于原发性干燥综合征的中枢神经系统病变大规模的的调查中认为其发病[4,8,12]率不超过1%，也有调查研究表明其发病率可高达60%，而造成这种研究结果相差径庭的主要原因是国际上没有关于CNS-pSS权威诊断标准，各研究调查所采用的分类诊断标准有所差异，还有可能因为人种不同的原因。在本研究中所收入的32例CNS-pSS患者,其发病率为7.2%。可以说其发病率比较低。[13]Delalande等研究发现,干燥综合征中枢神经脊髓病变和脑损害的发病率[14]分别为51.8%和58.9%，其中脑部病变表现可分为局灶性和弥漫性,局灶性常表现为构音障碍、癫痫、视觉障碍、感觉异常和运动障碍;而弥漫性主要有亚急性脑病、无菌性脑膜脑炎、认知功能减退；其中认知功能减退以进行性痴呆最为常见；此外可合并有多发性硬化，表现为视力减退、运动障碍、感觉障碍等。在本研究中,将原发性干燥综合征中枢神经系统损害类型大致分为多发性硬化型、弥漫型和局灶型。[10,11]既往调査研究表明,原发性干燥综合征中枢神经系统病变患者常以神经[13]系统表现为首发症状,Delalande等报道其中枢神经系统症状首发的占47%,平均4.6年确诊为干燥综合征。本研究所得以神经系统表现为首发症状的占56%,平均确诊干燥综合征年限为1.03年，这可能与本研究收集病例样本量偏小或者存在一定的选择性偏倚有关。该患可表现为典型的口干、眼干等，但部分病人表现不明显，或者口干、眼干于神经系统症状出现数年后才显现，患者经常忽视轻微症状，而在神经系统病变就诊过程中行口干、眼干的客观检测才得以确证。而本研究有56%患者先发现神经症状也证实该结论。在临床实践工作中,对于表现多样性、病因不明、反复迁延、影像学提示病灶多水平或多灶性的患者，应考虑干燥综合征可能，尽早完成相关检查明确诊断。尤其是非特异性的头晕、头痛等亚急性脑病表现更需要排除原发性干燥综合征。多发性硬化和CNS-PSS中的多发硬化型在临床表现、实验室检查以及MRI特征方面均相类似，MS的病理特点也是脱髓鞘病变，在侧脑室周围及大脑半球皮15 层下，CNS-PSS同样表现为血管炎性改变，因此对于两者的鉴别诊断存在一定困[15,16]难；临床上重要鉴别依据是脑脊液分析中IgG指数、寡克隆带检测,以及脑干诱发电位,且两者予激素治疗均有效,故PSS极易误诊为MS。临床上两者的鉴别对于今后治疗和预后有重大的影响。在本研究中，多发性硬化型患者中所有行脑脊液寡克隆带检测均未见异与血清的寡克隆带,可以排除多发性硬化。[17]MRI对于诊断CNS-SS敏感性最高,表现为进行性局灶神经功能障碍的病[8]人约占80%。也有报道称,原发性干燥综合征中枢神经系统损害的患者中约有50%的弥漫型和80%的局灶性MRI可见斑点状或斑片状白质脱髓鞘病变。在本研究中弥漫性患者的MRI平扫主要表现为皮质下以及侧脑室旁的点状、片状白质脱髓鞘病变；而局灶性中除了白质脱髓鞘病变外,还出现部分脑缺血梗塞的表现；多发性硬化型中表现较为复杂,可同时累及不同水平的中枢神经，即皮层下、侧脑室旁、半卵圆中心以及延髓、颈髓、胸髓的条状或片状的多灶性脱髓鞘病变。[7,12]且大部分病人均有脱髓鞘改变，与报道相符。在许多其他病人，如老年人、高血压病、糖尿病及脑动脉粥样硬化的病人当中同样可出现程度较轻的白质脱髓鞘。故诊断CNS-PSS需排除上述相关高危因素。在本研究中对于表现不典型，症状轻微的病患，MRI提示轻度白质脱髓鞘病变,需在排除其他引起脑白质病变的原因,最终才能诊断CNS-pSS。本研究中MRI提示合并脑梗塞缺血的比例不高，但有文献报道CNS-PSS脑血管异常的发病率较高，可能发病机制是CNS-PSS的病理基础为血管炎，脑血管周围炎症细胞浸润，管腔狭窄，血栓形成，但一般不累及大动脉。[18]有报道称脑脊液检查可在发病早期提示中枢神经系统病变，中枢神经系统病变脑脊液检查异常者占50%，脑脊液分析可见lgG合成增加，出现l条或多条寡克隆带，50%患者脑脊液中蛋白升高，30%的患者脑脊液中细胞数增多。[19,20]据报道称CNS-pSS常见的病理基础有典型的血管炎性改变，小血管周围的炎性细胞浸润，以及免疫复合物沉积，临床上与颅内冷球蛋白血症和高免疫球[21]蛋白血症相关；还有多种自身抗体也可能参与了发病过程，如抗-AQ4抗体、[22]抗-SSA抗体、乙酰胆碱抗体以及抗背根神经节细胞抗体等。此外Brito-ZerónP等也发现有22%的原发性干燥综合征患者合并有高免疫球蛋白血症，该类患者一般预后不佳。本研究中患者的高免疫球蛋白血症与中枢神经系统损害相关性强可16 支持该研究，但低C3、C4与CNS-pSS无明显的相关性暂不支持，有待更多的临床研究证实。统计分析发现，本研究中甲状腺功能异常与中枢神经系统病变存在着一定的相关性,可能是甲状腺滤泡细胞与神经系统存在相似的致病抗原，两者交叉免疫，对比发现甲状腺功能异常主要表现为高甲状腺球蛋白抗体、高抗甲状腺过氧化物酶抗体等。但目前没有研究证实两者相关性的临床证据,可在今后的研究中进一步探讨。本研究中肺部受累作为与CNS-pSS的相关性最强的因素，其发病率高达50.0%,但患者一般无明显的呼吸道症状及体征，诊断依据一般为影像学检查提示肺部间质病变,本研究中收集的肺部病变患者中未对肺功能进行进一步检查。[23]AlfonsoMassara认为肺部受累与CNS-pSS的有一定联系,但具体机制及相关性未阐明；目前考虑其可能的发病机制为干燥综合征本身的全身免疫机制对肺部间质的免疫应答，如炎性细胞浸润、免疫复合物沉积等。在缺乏治疗指南的情况下，目前临床上治疗CNS-pSS主要是经验性治疗，在[24]明确诊断pSS合并神经系统损伤后主要用激素，并对症治疗。如出现病情进行性发展激素控制欠佳时则需加用免疫抑制剂（首选环磷酰胺），大部分患者疗效[25]明显，对环磷酰胺不能耐受者可改用硫唑嘌呤；而对于急性起病、病情严重的患者，应及早予糖皮质激素、免疫抑制剂冲击治疗，必要时联合人丙种球蛋白冲击治疗。pSS合并不同类型的神经系统损伤，对使用激素的疗效也不同，诊断的早晚、症状的轻重、病理活检神经损伤的程度以及治疗的规范都决定了本病的疗效及预后。本研究结果表明,对于中枢神经症状较轻、不影响生活质量、MRI提示病变轻微的患者,可选择保守的治疗方案,口服小剂量激素或者加用羟氯喹。而对于急性起病,症状明显，病情持续发展或渐进恶化、MRI提示病灶明显的患者,应早期大剂量糖皮质激素冲击治疗,并加用免疫抑制剂,对缓解病情、改善预后有[26]显著效果。近年来研究发现pSS病人中出现高反应性B细胞与B细胞淋巴瘤关系密切，故认为B细胞靶向治疗（如利妥昔单抗）是治疗pSS的潜力方案，此外，造血干细胞移植、诱导免疫耐受尚处于临床试验期，疗效尚不确切。17 4.2本研究特点神经系统损害作为干燥综合征的重要并发症，需受到重视，但目前国内外的相关研究大部分为周围神经病变，对于中枢神经系统的损害尚无大规模的研究，故本研究从人口学特征、临床表现及影像学等方面对CNS-PSS患者进行统计分析对比，致力于为今后的临床实践工作提供相关的诊断依据和治疗凭证。回顾性的临床研究自身存在一定的限制，病例资料的缺失以及收集过程中的主观性；另外由于缺乏统一的诊断和分类标准,入选病例的分型不够全面；此外作为神经内科专科医师,对神经系统病变的辨别和诊疗有潜在的偏向性；最后对于那些临床上有神经系统症状,但影像学未提示异常的病人未纳入本研究中,存在一定的误差。对于本次研究中与中枢神经系统发病相关因素的研究，由于部分患者临床资料的不全面，不能比较更多因素，如肾脏受累等因素的相关性，需要更大规模、详尽的临床调研，这也是本研究的一个不足。5结论原发性干燥综合征中枢神经系统损害的主要人群是中老年女性,其临床表现多样性和影像学多灶性,临床主要分型为多发性硬化型、弥漫型、局灶型,并神经症状常先于干燥症状出现，MRI平扫示主要病变部位为侧脑室旁、皮层下、脑干、颈髓、胸髓等。脑脊液一般表现为糖、氯化物异常，脑电图轻度异常。肺部受累,高丙种球蛋白血症和甲状腺功能异常与中枢神经系统受累有相关性。对于病情轻微患者,可予小剂量激素或联合羟氯喹；而病情严重者,应尽早激素与免疫抑制剂冲击治疗,甚至联合丙球冲击，是治疗CNS-pSS的关键。[1]FoxRI.Sjogren'ssyndrome.Lancet2005;366:321-31.[2]PillemerSP,MattesonEL,JacobsonLTH,etal.Incidenceofphysici-andiagnosedprimarySjogreninresidentsofolmstedcounty,Minnesota[J].MayoClinProc,2001,76(6):593.[3]IchikawaH，IshiharaK，FujimotoR，etal．AnautopsiedcaseofSjogren’ssyndromewithmassivenecroticanddemyelinatinglesionsofthecerebellarwhitematter．JNeurolSci，2004，225(1-2):143-148．[4]SoliotisFC,MavraganiCP,MoutsopoulosHM.CentralnervoussysteminvolvementinSjogren'ssyndrome.AnnRheumDis2004;63:616-20.[5]费允云，张奉春.原发性干燥综合征中枢神经系统病变21例临床分析［J］.中华18 风湿病学杂志，2007，11:479-482.[6]MassaraA,BonazzaS,CastellinoG,eral.CentralnervoussysteminvolvementinSjogren’ssyndrome:unusual,butnotunremarkable-clinical,serologicalcharacteristicsandoutcomesinalargecohortofItalianpatients[J].Rheumatology(Oxford),2010,49(8):1540-1549.[7]DelalandeS,deSezeJ,FauchaisAL,etal.NeurologicmanifestationsinprimarySjogren’ssyndrome:astudyof82patients[J].Medicine,2004,83:280-291.[8]GovoniM,BajocchiG,RizzoNetal.NeurologicalinvolvementinprimarySjogren'ssyndrome:clinicalandinstrumentevaluationinacohortofItalianpatients.ClinRheumatol1999;18:99-303.[9]董怡,赵岩,郭晓萍.原发性干燥综合征诊断标准的初步研究[J].中华内科杂志,1996,35(2):114-117.[10]VitaliC,BombardieriS,JonssonRetal.EuropeanStudyGrouponClassificationCriteriaforSjogren'ssyndrome.ClassificationcriteriaforSjogren'ssyndrome:arevisedversionoftheEuropeancriteriaproposedbytheAmerican-EuropeanConsensusGroup.AnnRheumDis2002;61:554-8.[11]Garcia-CarrascoM,Ramos-CasalsM,RosasJetal.PrimarySjogrensyndrome:clinicalandimmunologicdiseasepatternsinacohortof400patients.Medicine2002;81:270-80.[12]DeSezeJ,DelalandeS,VermerschP.NeurologicalmanifestationsinSjogrensyndrome.RevMedInterne2005;26:624-36.[13]DelalandeS,SeaeJ,FauchaisAL,etal.NeurologicmanifestationsinprimarySjogren’ssyndrome.Astudyof82patients[J].Medicine,2004,83(5):280-291.[14]WalkerRH，SpieraH，BrinMF，etal．ParkinsonismassociatedwithSjogren’Ssyndrome:threecasesandareviewoftheliterature［J］．MovDisord，1999，14:262－268．[15]AlexanderEL.NeurologicdiseaseinSjogren'ssyndrome:mononuclearinflammatoryvasculopathyaffectingcentral/peripheralnervoussystemandmuscle.Aclinicalreviewandupdateofimmunopathogenesis.RheumDisClinNorthAm1993;19:869-908.[16]AlexanderEL,MalinowK,LejewskiJE,JerdanMS,ProvostTT,AlexanderGE.PrimarySjogren'ssyndromewithcentralnervoussystemdiseasemimickingmultiplesclerosis.AnnInternMed1986;104:323-30.19 [17]费允云,吴迪,张奉春.原发性干燥综合征的中枢神经系统病变[J].中华全科医师杂志,2006,5(2):102-104.[18]LafitteC，AmouraZ，CacoubP，etal．NeurologicalcomplicationsofprimarySjogren’ssyndrome［J］．JNeurol，2001，248:577－584．[19]HebbarM;Hebbar-SaveanK;HachullaE;etal.ParticipationofcryglobbulinaemiainthesevereperipheralneuropathiesofprimarySjogren’ssyndrome.AnnMedInterneParis1995,146(4):235-238.[20]李越星，吴丽娟，陈清棠.干燥综合征患者伴神经系统损害7例临床及病例变化.中华神经科杂志，2001,34（6）：344-345.[21]MassaraA,BonazzaS,CastellinoG,etal.CentralnervoussysteminvolvementinSjogren’ssyndrome:unusual,butnotunremarkable--clinical,serologicalcharacteristicsandoutcomesinalargecohortofItalianpatients[J].Rheumatology(Oxford),2010,49(8):1540-1549.[22]Brito-ZerónP,RetamozoS,GandíaM,etal.MonoclonalgammopathyrelatedtoSjogrensyndrome:akeymarkerofdiseaseprognosisandoutcomes[J].JAutoimmun,2012,39(1-2):43-48.[23]AlfonsoMassara,SaraBonazza,GabriellaCastellino.CentranervoussystemInvolvementinSjogren'ssyndrome:unusual,butnotunremarkable-clinical,serologicalcharacteristicsandoutcomesinalargecohortofItalianpatients.Rheumatology2010;49:1540-1549.[24]RogersSJ，WilliamsCS，RomanGC.MyelopathyinSjogren’ssyndrome:roleofnonsteroidalimmunosuppressants［J］.Drugs，004，64:123-132.[25]KoichiHagiwara.UppermotorneuronsyndromeassociatedwithsubclinicalSjogren’ssyndrome［J］.InterMed，2008，47:1047-1051.[26]PascalS.SuccessfultreatmentwithrituximabinapatientwithmentalnerveneuropathyinprimarySjogren’ssyndrome［J］.RheumatolInt，2007，28:175-177.20 致谢值此毕业论文完成之际，衷心地向我的导师陈晓春教授表示最崇高的敬意和最诚挚的谢意！感谢您给予我深深的教诲、悉心的教导和无微不至的关怀。能够有幸成为您的学生，是一种幸运。您高尚的医德、丰富的临床经验、勇于创新的进取精神、勤勉正直的为人处世，使我终身受益，并将永远激励我在人生和事业上不断前进！没有您，我无法取得今天的成绩；没有您，我无法深刻理解教师的辛勤；没有您，我无法切身感知医生的奉献。回想您认真负责地更改病例，回想您查房时悉心耐性地言传身教，心潮澎湃。老师，谢谢您！人生得一知己足矣，人生得一恩师，幸矣！感谢福建医科大学附属协和医院神经内科所有的医护人员，在我学习期间给予的无私的帮助和指导，是你们让我的专业知识更加扎实，让我迈出了从医生涯的第一步。是你们的包容与关心，让我感到了集体的温暖和团队的力量，让我对人生有了新的感悟和认知。神经内科是一个团结的科室，这里的每一寸土地都深深眷恋，感谢它为我带来了宝贵的临床经验。最后，我要感谢所有同学，人生中最美好的时光有了你们的陪伴而更加精彩。感谢你们在学习、生活中的热情相助。如今，我们将走上不同的医学领域，但我们的同窗之谊将如陈年佳酿，愈久弥香。衷心感谢所有关心、支持和帮助过我的朋友们!21 原发性干燥综合征神经系统损害的研究进展程辉综述陈晓春审校概述原发性干燥综合征（pSS）是一种主要侵及外分泌腺的慢性全身性自身免疫性疾病，其临床主要症状为口干、眼干等干燥症状；患者血清中可检测到多种自身抗体，引起高免疫球蛋白血症，可累及全身各个器官，故属于弥漫性结缔组织[1,2]病（CTD）的一种。据相关研究报道该病的发生率仅次于类风湿关节炎、系[3]统性红斑狼疮。而在我国的发病率为0.31%-0.77%，在老年人中发病率更是达到2%-4.8%。本病特点具有明显的性别倾向，主要患病人群为中老年女性。近些年，随着医疗技术的发展，临床上抗核抗体检测技术以及唇腺活检的应用推广，以及患者对病情的重视，对pSS的认识和诊断均有提高，发病率呈现逐年上升趋势。临床诊治中发现，PSS患者除了有典型的口干、眼干等外分泌腺受累症状外,还常侵及许多腺体外器官系统,相对于其他系统损害，神经系统损害发病率较低,但神经系统并发症严重影响患者的生活质量,给患者带来极大的痛苦。故提高对PSS的认识及早期诊断、早期治疗,对改善预后有重要意义。流行病学[4]国外有报道称PSS累及神经系统病变的发生率高达10%-60%,其中有2%-[7]60%的干燥综合征合并周围神经系统病变；而最近的一项研究表明，在563例干[8]燥综合征患者中明确有55例并发周围神经病(9.8%)；相对于早期一项研究在[9]509例干燥综合征患者中仅发现9例合并有周围神经病(1.8%)。也有报道pSS周围神经病变（PNS-pSS）发病率可达50%以上。合并中枢神经病变的发病率报[5,6][10]道差别较大，有报道累及中枢神经系统的发生率为2%-25%；但Coates等[11,12]报告显示中枢神经病变的发病率接近于零,而Alexander等报道约为20%[13]-25%;Malinow等报道认为可以达到60%；报道结果差异巨大考虑可能原因与各个研究采用的干燥综合征诊断标准不一、观察的病例数不同以及对诊断相关的检测技术的不断成熟有一定的关系。22 病因PSS至今病因不明，而神经系统损害作为其并发症病因同样尚未阐明。大部分学者认为是多因素共同参与相互影响的结果，如遗传因素、免疫因素、感染因素、内分泌因素都有可能参与该病的发生、发展。而有些病毒如HIV、EB病毒、丙型肝炎病毒等被认为很可能对该病的发展起到了推波助澜的作用。另外一部分易感人群由于病毒感染，导致自身组织隐匿抗原暴露成为自身抗原，造成自身抗体识别自身抗原，产生免疫应答，导致全身性免疫病的发生，通过炎性细胞对神经系统的浸润以及免疫复合物的沉积，造成神经系统损害。发病机制根据早期关于干燥综合征相关机制的共同认识有：（1）免疫遗传在该病的发生发展中起到一定的作用；（2）T细胞介导炎症细胞浸润；（3）自身免疫性唾液腺炎的重要病因为病毒感染；（4）血清中出现高反应性自身抗原抗体；（5）凋亡基因是治疗该病颇具前景的方法。目前大多数学者认为原发性干燥综合征并发神经系统损害的病理基础是血管炎,尤其是中枢神经病变的研究结果显示，其发病机制可能是T淋巴细胞介导的缺血性或出血性脑血管病，炎症主要累及小动静脉，一般不累及大动脉，并且皮层下白质和脑室周围的血管最易受累，出现脱髓鞘病变，灰质病变通常在白质病[14]变基础上出现。另外，慢性炎症细胞直接浸润脑组织和无菌性脑膜炎也是中枢神经系统病变可能的发病机制。而原发性干燥综合征合并周围神经损害的病理改变主要为周围神经的髓鞘脱失及轴索变性,共同的发病机制为广泛的急慢性血管炎性反应导致血管壁纤维素样坏死,内膜增生及管腔变窄,供应神经营养的血管功能障碍因其神经纤维缺血,周围神经病变程度与缺血程度有一定关系,轴索长者其远端缺血最重，神经纤[15]维长期缺血致分部的肌肉组织明显萎缩，出现肌无力。近年来也有研究表明,血管炎性病理改变在PSS合并周围神经损伤的发病机制中已经得到公认,但PSS本身免疫介导的炎症细胞直接浸润导致神经损伤也可能是其主要的病理机制。[10-13]此机制可解释原发性SS的神经损伤的多部位及多样性，血管炎多因冷球蛋白血症、高球蛋白血症或免疫复合物沉积引起,造成各脏器损伤,常与低补23 体及红细胞沉降率、类风湿因子、免疫球蛋白升高等血清学指标相关联,上述指标异常者脏器受损发生机会多。临床表现[16]国内董怡等报道,根据临床表现将CNS-PSS归纳为以下几个类型:(1)癫型;(2)多发硬化型;(3)偏瘫型;(4)偏盲型;(5)精神障碍型;(6)颅神经病变型;(7)周围神经病变型,其中以周围神经病变型多见。也有报道根据神经系统损害分为中枢性和周围性神经系统损害。原发性干燥综合征合并周围神经系统损害可累及感觉和运动神经,主要表现为多发性单神经、感觉运动性神经、感觉性神经以及脱髓鞘性多发性神经根神经[17]病变，而颅神经损害包括视神经、三叉神经、面神经、舌咽及迷走神经。周围神经损害中以感觉神经病报道最为多见，有报道称其发病率可高达15%-39%。[18]在Pavlakis等的研究中，合并周围神经病的9例干燥综合征患者均为轴索性周围神经病，其中5例为感觉神经病，4例为感觉运动轴索性神经病。而在[19]Brito-Zeron等研究的55例干燥综合征合并周围神经病患者中，有感觉神经病15例、感觉运动轴索性神经病24例、多数单神经病15例以及脱髓鞘性多发性神经根神经病1例。[20]原发性干燥综合征中枢神经系统损害相对于周围神经损害少见,但其可侵犯皮层下、脑室周围白质、基底节、小脑、脑干及脊髓，病灶为多水平、多灶性，故临床表现繁杂多样，主要症状有头晕、头痛、认知障碍、感觉、运动障碍、偏瘫、精神异常、共济失调等，其中认知障碍表现为记忆力减退、进行性痴呆、人格改变，又以痴呆最为常见。此外也可合并有多发性硬化、视神经脊髓炎，表现为视觉障碍、运动、感觉障碍等。合并脑梗死患者表现为偏瘫、构音障碍等。合并脑炎患者表现为头晕、头痛、精神异常等。合并脊髓炎的表现为运动、感觉、[21]自主神经功能障碍等。目前国内费允云等报道51l例原发性干燥综合征患者合并神经系统疾病有21例，其中脑损害12例(反复发作性的头晕、头痛7例；构音障碍1例；认知障碍1例；癫痫2例；无菌性脑膜炎1例)；脊髓损害9例(急性横断性脊髓炎1例，慢性脊髓损伤8例，主要表现为下肢麻木无力、尿潴留等，其中2例累及视神经)；合并周围神经系统病变7例。其中10例以中枢神经系统病变为首发24 [22][23][24]表现。国内还有干燥综合征合并脑桥中央髓鞘溶解症、脑血管炎、多发性[25][26][27-32]脑出血、肝性脑病、重症肌无力等病例报道。国外有pSS并发中风、多发性硬化、脑炎、认知障碍、帕金森综合征、脑桥中央髓鞘溶解及横贯性脊髓炎[33]的病例报道，其中认知功能障碍被认为是中枢神经系统病变最常见的临床表现。实验室和辅助检查1、干燥综合征患者血清抗体检测中可出现多种高反应性自身抗体，约有50%-80%的患者抗核抗体阳性，其中以SSA／Ro和SSB／La抗体的阳性率最高，分别为45%和20%，SSB／La抗体对于干燥综合征特异性较高，也称为干燥综合征的标记性抗体。国内有报道发现，周围神经病变在原发性干燥综合征患者中发生与血清抗SSA抗体和抗SSB抗体双阳性有关，但未得到广泛认可。而国外报[34-36]道称,抗-Ro/SSA抗体在40-60%pSS患者阳性,同时被认为与严重的CNS-pSS和小血管病变相关。[37，38]2、有文献报道,脑脊液对判断中枢神经系统SS的病情活动有一定意义.约50%有局灶活动性中枢神经系统病变的患者脑脊液中IgG合成增加;50%的患[38，39]者脑脊液中发现1条或多条寡克隆区带;30%的患者脑脊液中细胞数增多,以[40][41]单核细胞为主,在无菌性脑膜炎中可以明显增高;50%患者脑脊液中蛋白增高。3、pSS的组织病理活检常见有典型的血管炎性改变，血管周围的炎性细胞浸润，最常累及中小静脉，其次为小动脉。肌肉活检可见萎缩的肌纤维，肌纤维变性及坏死。神经活检可见有髓神经纤维脱失，数目明显减少，可有程度不等的髓鞘脱失及轻度轴突变性。[42]4、Massara等研究发现，高三酰甘油血症和糖尿病也被证实与干燥综合征患者腺外疾病高度相关。其原因可能为，高脂血症和糖尿病均为脑血管病的危险因素，结合干燥综合征的病理改变更易并发神经系统损害。5、头颅MRI在CNS-pSS中的评估起到了比较大的作用。尤其是多发性硬化型患者的头颅MRI表现较为明显,有不同程度的皮层下、侧脑室旁、半卵圆中心,以及延髓、颈髓、胸髓的脱髓鞘病变表现,弥漫型患者头颅MRI平扫+黑水成像检25 查,主要表现为皮质下以及侧脑室旁的白脱髓鞘病变,点状、斑片状、弥漫性等改变,程度轻重不一。单灶/多灶型患者头颅MRI除了表现为脱髓鞘病变外,也有以[43，44]脑梗塞的表现出现。对于程度较轻的白质脱髓鞘在老年人、糖尿病患者、动[45]脉粥样硬化以及高血压病患者中同样可出现,特异性并不高。据报道,在80%[46，47]局灶性和50%弥漫型pSS患者中均可见斑点状白质脱髓鞘病变,同时在年龄、性别对应匹配的无症状pSS患者中也常见报道。而在非老年人,以及排除其他一般白质病变的高危因素后,出现多灶的、弥漫性的脱髓鞘病变,仍然需要在临床[48]上引起重视。Ichikawa等指出CNS一PSS最常见脑部MR表现为脑室周围及皮质下白质异常信号,额顶叶、基底节一丘脑区亦较常受累,脑干、小脑亦可受累。常为稍长Tl较长T2信号,增强扫描多无明显强化，病灶以多发常见,病灶大小差异较大,小的仅为点状,大的可为片状病灶，点状病变范围小,其与皮质下白质及脑室周围血管最易受累相符;而片状病变范围较大,可能与免疫物质介导的神经[49]变性有关。现已表明，头颅MRI可发现神经系统疾病的亚临床病灶，从而确定[50]病损的范围及其严重程度。80%的干燥综合征患者脑MRIT2可显示大量高信号，这些异常表现在无症状的干燥综合征患者中尤其多见。近来认为，MRIFLAIR成像可使脑室周围或皮质下病灶与正常脑组织的对比度更加明显，其与传统MRI平扫或快速回波(FSE)T2相比，更易发现皮质下的白质病灶。治疗1.替代治疗口干、眼干对于大多数患者是最常见的问题，常用替代性治疗，局部治疗的效果如人工泪液和口腔喷雾剂，但其疗效是有限的。2.明确诊断pSS合并神经系统损伤者主要用激素，并对症治疗。pSS合并神[51，52]经系统损伤的类型不同，各种神经系统损伤的病例对激素反应不同。糖皮质激素、硫唑嘌呤、血浆置换、人体丙种球蛋白、利妥昔单抗和英夫利昔单抗等均[53]有应用，但总体疗效不佳。Chen等采用5-9次血浆置换治疗4例患者，其中2例[54]有明显改善。Takahashi等采用人体丙种球蛋白0.4g·kg-1·d-1，连续5d为一疗程，间隔2周后重复，共用3个疗程；5例患者中有4例的症状明显改善。但在一[55]项研究报道中(2011)，应用丙种球蛋白并未使干燥综合征相关的感觉神经病患26 者在临床上有所获益。此外，文献中尚有利妥昔单抗和英夫利昔单抗治疗干燥综合征相关感觉神经病有效的个例报道，但疗效仍有待进一步证实。结论综上所述,原发性干燥综合征中枢和周围神经系统均可受累,神经系统损害是多水平、多灶性的,损害表现为多样性,反复性的特点,且该类患者神经系统损害常表现为首发症状；神经科医生对pSS较为陌生,警惕性不够,容易误诊和漏诊。临床中若发现有症状体征与颅内多发病灶不相符时，需行免疫相关抗体、腺体功能等方面的检测，考虑干燥综合征合并神经系统损害的可能。[1]黄永富,曹兴建.临床实验室定量指标的过程能力与性能研究进展[J].国际检验医学杂志,2008,29(3):3.[2]NevalainenD,BerteL,KrafitC,etal.Evaluatinglaboratoryperformanceonqualityindicatorswithsixsignscale[J].ArchPatholLabMed,2000,124(4):516-519.[3]冯学兵,张华勇,周康兴.初诊原发性干燥综合征86例临床研究[J].中华风湿病学杂志,2009,13(1):44-47.[4]PavlakisPP,AlexopoulosH,KosmidisML,etal.PeripheralneuropathiesinSjogren’ssyndrome:acriticalupdateonclinicalfeaturesandpathogeneticmechanisms[J].JAutoimmun,2012,39:27-33.[7]Brito-ZeronP,AkasbiM,BoschX,etal.Classificationandcharacterisationofperipheralneuropathiesin102patientswithprimarySjogren'ssyndrome[J].ClinExpRheumatol,2013,31:103-110.[8]PavlakisPP,AlexopoulosH,KosmidisML,etal.PeripheralneuropathiesinSjogrensyndrome:anewreappraisal[J].JNeuralNeurosurgPsychiatry,2011,82:798-802.[9]LafitteC，AmouraZ，CacoubP，etal.NeurologicalcomplicationsofprimarySjogren'ssyndrome.JNeurol，2001，248：577-584.[5]Ramos-CasalsM,SolansR,RosasJ,etal.Primarysjogrensyndromeinspain:Clinicalandimmunologicexpressionin1010patients[J].Medicine(Baltimore)2008,87(4):210-219.27 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