五苓散加味治疗湿浊内停型非酒精性脂肪性肝病的临床观察

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－０３分类号Ｒ２１学校代号１０５７２ＵＤＣ６１０密级公开学号２０１５１１３１８１６ＧｕａｎｇｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ硕士学位论文五苓散加味治疗湿浊内停型非酒精性脂肪性肝病的临床观察学位申请人指导教师姓名专业名称中西医结合临床申请学位类型专业学位论文提交日期２０１８年４月 广州中医药大学学位论文原创性声明本人郑重声明：，所里交的学位论文，是个人在狰师的指导下独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经特别加以注明引用的内容外，本论文不含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的作品成果，。对本文的研宂做出重要贡献的个人和集体均已在文中以明确方式标明并致谢？本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担＊学位论文作者签＾ＩＩ期月１１＾关于学位论文使用授权的声明木人完全了解广州中医药火学奋关保留使用学位论文的规定，＿意学校保留或向：＊練行关部门机构送交论文的ｓ印件和屯子版丨，允昨被荇阅和倍阅。本人找权广州屮？薩药大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库迸抒检索，ｎ］以采用趟印、缩印或其他复印手段保存和汇编本学位论文。（保密论文在解密后应遵守此规定）论文作者签名论文导师签名ｔｉＩ 摘要研究目的：对五苓散加味治疗湿浊内停型非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的治疗效果及安全性进行临床观察。研究方法：严格按照纳入标准、排除标准入组68例湿浊内停型NAFLD试验对象，按随机对照分组法，分为试验组34例和对照组34例。给予基础治疗的同时，试验组予口服五苓散加味，对照组予口服维生素E软胶囊联合二甲双胍片，疗程均为12周。观察两组治疗前后的身体质量指数（BMI指数）、肝脏B超、受控衰减参数（CAP值）、肝功能、血脂、中医证候积分的情况，同时记录治疗过程发生的不良事件。将数据收集整理后，运用统计学软件SPSS22.0进行统计学分析，评价治疗效果。研究结果：1、在改善BMI指数方面，两组治疗均有改善BMI指数的作用（P＜0.05），但试验组的作用更显著（P＜0.01），说明五苓散加味组降低BMI的疗效较对照组治疗显著。2、在肝脏B超疗效方面，试验组的有效率为88.24%，高于对照组的有效率61.76%（P＜0.05），说明五苓散加味组在肝脏B超疗效方面效果更优秀。3、在改善CAP值方面，试验组的有效率为91.18%，高于对照组的有效率64.71%（P＜0.05），说明五苓散加味组在改善CAP值方面效果更优秀。4、在改善肝功能方面，两组治疗后肝功能均有好转（P＜0.05）；且试验组优于对照组（P＜0.05），说明五苓散加味组改善肝功能效果更优秀。5、在改善血脂水平方面，两组治疗后血脂水平均有显著好转（P＜0.01）。与对照组治疗相比，五苓散加味组在降低TC、TG、LDL的水平上更优秀（P＜0.05），但在提高HDL方面，二者效果相当（P＞0.05）。6、在中医证候疗效方面，试验组总有效率为85.29%，高于对照组的总有效率61.76%，两组有显著性差异（P＜0.01）。7、在安全性方面，两组患者在治疗过程中均未发生明显不良反应，说明五苓散加味治疗NAFLD是安全有效的。研究结论：中药五苓散加味治疗湿浊内停型非酒精性脂肪性肝病具有明确的治疗效果，能够有效的改善患者的BMI指数、肝脏B超、CAP值、肝功能、血脂、中医症状的情况并且安全性良好。关键词：五苓散加味；湿浊内停；非酒精性脂肪性肝病；临床观察I Clinicalobservationofthetreatmentonnon-alcoholicfattyliverdiseaseofstagnationofdampnessretentionfrominteriorSpeciality：IntegratedChineseandWesternMedicineAuthor：HongDanTutor：Pro.YangHuaAbstractObjective:ToobservetheclinicalefficiencyandsafetyofWulingsanjiaweidecoctiononpatientswhohasnon-alcoholicfattyliverdisease(NAFLD)ofdampnessretentionfrominteriorsyndrome.Methods:Accordingtotheinclusioncriteriaandexclusioncriteria,68patientswithnon-alcoholicfattyliverdiseaseofdampnessretentionfrominteriorsyndromeweredividedintoexperimentalgroup34casesandcontrolgroupbyrandomizedcontrolgroup.Bothgroupsweregiventhebasictreatment,whiletheexperimentalgroupwasgiventheoralWulingsanjiaweidecoction,andthecontrolgroupwasgivenoralvitaminEwiththecombinationofmetformintabletsfor12weeks.ToobservethechangesoftheTCMsyndromes,liverfunction,serumlipidlevel,liverultrasound,CAPvalue,andBMIofthetwogroupsbeforeandaftertreatment,andrecordedadversereactions.Thedatawascollected,andstatisticalsoftwareSPSS22.0wasusedforstatisticalanalysistoevaluatetheclinicalefficacy.Results:1.InimprovingBMI,bothexperimentalgroupandthetreatmentgroupcanimprovetheeffectofBMI(P<0.05),buttheeffectofexperimentalgroupissignificant(P<0.01).TheresultsshowedthattheeffectofWulingsanjiaweionreducingBMIwassignificantlyhigherthanthatinthecontrolgroup.II 2.Inimprovingtheliverultrasound,theeffectiverateoftheexperimentalgroupwas88.24%,andtheeffectiverateofthecontrolgroupwas61.76%.Theeffectivenessoftheexperimentalgroupwashigherthanthatinthecontrolgroup(P<0.05),indicatingthattheeffectofthefivelingpowderwasbetterthanthatofthecontrolgroup.3.InimprovingtheCAPvalue,theeffectivenessofthetestgroupwas91.18%andthecontrolgroupwas64.71%.Theeffectivenessoftheexperimentalgroupwashigherthanthatinthecontrolgroup(P<0.05),indicatingthattheeffectofWulingsanjiaweionimprovingCAPvaluewasbetterthanthatofthecontrolgroup.4.Intheimprovementofliverfunction,bothgroupsimprovedaftertreatment(P<0.05);Andtheexperimentalgroupwassuperiortothecontrolgroup(P<0.05),indicatingthattheeffectofWulingsanjiaweionimprovingliverfunctionwasbetterthanthatofthecontrolgroup.5.Intheimprovementofserumlipidlevel,bothgroupsshowedsignificantimprovementinbloodlipidlevelaftertreatment(P<0.01).Comparedwiththecontrolgroup,theeffectofWulingsanjiaweiwasbetterthanthatofTC,TG,andLDL(P<0.05),buttheeffectwassimilarinimprovingHDL(P>0.05).6.OnthecurativeeffectofTCMSyndrome,thetotaleffectiverateoftheexperimentalgroupwas85.29%,andthetotaleffectiverateofthecontrolgroupwas61.76%.Theexperimentalgroupwassuperiortothecontrolgroup,andthedifferencebetweenthetwogroupswasstatisticallysignificant(P<0.01).7.Intermsofsafety,noobviousadversereactionsoccurredinbothgroupsduringthetreatment.ItissafeandeffectivetotreatNAFLDwiththetreatmentofWulingsanjiawei.Conclusion:Wulingsanjiawei’streatmentofpatientswhohasNAFLDofdampnessretentionfrominteriorsyndromehasdefiniteclinicaleffect,caneffectivelyimprovethepatient'ssymptomsofTCM,improveliverfunction,bloodlipidlevels,liverultrasoundsituation,theCAPvalueandBMI.Andthesecurityisgood.Keywords:Wulingsanjiawei;dampnessretentionfrominteriorsyndrome;non-alcoholicfattyliverdisease;ClinicalobservationIII 目录摘要.......................................................................................................................................................IAbstract.....................................................................................................................................................II目录.....................................................................................................................................................IV引言.......................................................................................................................................................1第一章文献综述.......................................................................................................................................21.1现代医学对NAFLD的认识...........................................................................................................21.1.1基本概念...........................................................................................................................21.1.2病因和发病机制...............................................................................................................21.1.3诊断与评估.......................................................................................................................31.1.4治疗...................................................................................................................................31.2中医对非酒精性脂肪性肝病的认识...........................................................................................51.2.1病名...................................................................................................................................51.2.2病因病机...........................................................................................................................51.2.3分型...................................................................................................................................61.2.4治疗...................................................................................................................................71.3问题与展望...................................................................................................................................8第二章临床研究.......................................................................................................................................92.1研究对象.......................................................................................................................................92.1.1病例来源...........................................................................................................................92.1.2诊断标准、纳入标准、排除标准、终止标准..............................................................92.2研究方法......................................................................................................................................112.2.1样本量估算样本量估算方法.........................................................................................112.2.2分组方法.........................................................................................................................112.2.3治疗方法.........................................................................................................................112.2.4观察指标.........................................................................................................................112.2.5临床疗效评定.................................................................................................................13IV 2.2.6统计方法.........................................................................................................................142.3研究结果......................................................................................................................................142.3.1一般情况比较.................................................................................................................142.3.2临床疗效比较.................................................................................................................152.3.3安全性评价.....................................................................................................................22第三章讨论.........................................................................................................................................243.1NAFLD的西药治疗现状..............................................................................................................243.2五苓散加味的立方依据及方解.................................................................................................243.3五苓散加味的药理研究.............................................................................................................253.4研究结果分析.............................................................................................................................26结语.....................................................................................................................................................28参考文献.....................................................................................................................................................29附录.....................................................................................................................................................32在校期间发表论文情况.............................................................................................................................40致谢.....................................................................................................................................................41V 五苓散加味治疗湿浊内停型非酒精性脂肪性肝病的临床观察引言非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD），是指除外酒精及其他继发原因所致的，以肝脏脂肪过量聚集，并伴随胰岛素抵抗为特征的临床病理综合征。NAFLD包括两种预后不同的病理诊断：即非酒精性脂肪肝（NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），后者病变程度更为严重。随着老百姓生活水准的提高，饮食结构的改变，NAFLD已赫然成为一个越来越普遍的大众健康问题。NAFLD在欧美发达国家的发生率为20%-30%，而亚洲国家发病率为12%-30%。在我国沪、穗等沿海发达地区，NAFLD的发病率约为15%，成为第二大慢性肝病病因，形势严峻。然而，先进的西医尚无行之有效的治疗方法，相关发病机制也在探索阶段。临床上对于NAFLD患者，主要通过基础治疗（包括饮食、运动、生活方式等方面）以及针对胰岛素抵抗、脂质代谢失衡和氧化应激等主要发病机制的药物治疗，从而控制相关危险因素，减慢或者阻止肝脏疾病的进展。但疗效往往不能令人满意，且药物存在或多或少的副作用，因此，从中医的角度出发，探索一种安全有效的治疗方法意义重大。根据NAFLD的症状特点，历代医家将之归属于“肝癖”、“胁痛”、“肥气”、“痰浊”、“积聚”等范畴。导师杨华教授在治疗NAFLD上有自己的独特见解，认为本病的主要病机是痰湿内停，治当化气利水，总结多年临床经验，参考中医经典理论，组建五苓散加味方治疗本病，临床上用之效果确切，这是开展本课题的前提和基础。本研究以湿浊内停型NAFLD患者为观察对象，在基础治疗上，试验组予五苓散加味，对照组予维生素E软胶囊联合二甲双胍片，通过观察五苓散加味对患者中医证候、肝功能、血脂水平、肝脏B超、CAP值和BMI指数等指标的作用，为中医药治疗湿浊内停型NAFLD提供理论及临床实践依据。1 广州中医药大学2018届硕士学位论文第一章文献综述1.1现代医学对NAFLD的认识1.1.1基本概念非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD），是指除外酒精及其他继发原因所致的，以肝脏脂肪过量聚集，并伴随胰岛素抵抗为特征的临床病理综合征。NAFLD包括两种预后不同的病理诊断：即非酒精性脂肪肝（NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH），后者病变程度更为严重，可发展为：肝纤维化（LF）、肝[1]硬化（LC）和肝细胞癌（HCC）。有15%-25%的NASH患者可能在10-15年内进展为[2]肝硬化。随着老百姓生活档次的提高，餐桌上食物组成的改变，NAFLD已赫然成为一个越来越普遍的全民健康问题。全球流行病学调查研究表明，NAFLD在欧美发达国家的发生率为20%-30%，是慢性肝病的首因，而亚洲国家发病率为12%-30%。在我国沪、穗等沿海发达地区，NAFLD的发病率约为15%，且NAFLD的发病率随危险因素的严重程[3],[4]度增加而增加，成为第二大慢性肝病病因，形势严峻。可见，随着社会的全球化进展，NAFLD的发展也出现了“全球化”趋势。1.1.2病因和发病机制有关NAFLD的理论阐述众多，但这个疾病的病因及发病基本机制复杂，至今尚未完全明确。近年来，随着人们生活水平的改善和生活方式的改变，饮食结构转向高热量饮食、过量饱和脂肪、精制碳水化合物、加糖饮料和高果糖摄入等，由此引起超重、[5]血脂水平异常及糖尿病，这些是脂肪肝常见的发病因素。关于发病机制，在目前的[4]主流假说中，Day提出的“二次打击”学说受到了大部分学者的认可，“二次打击”学说中胰岛素抵抗（insulinresistance,IR）、氧化应激和脂质过氧化仍是当前公认的经典的发生机制。“一次打击”学说的核心环节是IR，IR能影响胰岛素脂肪的代谢，甚至破坏其正常的代谢路径，游离的脂肪酸增多，肝脏摄取增多，造成脂质在肝脏异常蓄积。此外，还能造成高胰岛素血症，从而形成NAFLD发病过程的第一次打击。受到打击的肝脏，减少了胰岛素受体在细胞表面的分布，剩余的受体功能也有不同程度的缺陷，对胰岛素的敏感性降低，加重IR。NAFLD患者在打击之后出现IR，而IR的存在，反过来进一步加重了NAFLD的病变，形成了IR与NAFLD之间的恶性循环。此外，有研究[6]还发现，水甘油通道蛋白7、9在“一次打击”学说具有十分重要的作用。“二次打击”是由多种因素导致肝脏损伤，而肝脏发生炎症、坏死等损伤之后出现氧化应激可能是加速NAFLD发展的关键因素，还包括其他诸如脂质过氧化、自由基大量产生等的[7]相关因素。通过总结近年来有关的研究发现，免疫系统功能紊乱，尤其是固有免疫调节失常在NAFLD的发病中起着关键作用，而肠道微生态环境变化——菌群失调，也是NAFLD2 五苓散加味治疗湿浊内停型非酒精性脂肪性肝病的临床观察[8]发病机制研究的热点领域。1.1.3诊断与评估由于NAFLD缺乏特征性的症状和体征，故诊断上对实验室的理化检查比较依赖。肝脏组织活检为诊断的金标准，但存在取样误差、重复率低、患者依从性差等诸多不足，且不适合用于疾病筛查及NAFLD患者的早中期随访。肝脏彩超检查及计算机断层扫描（computedtomography,CT）是无创诊断NAFLD的重要的影像学检查方法，能够大致判断脂肪肝水平，提示有无明显肝硬化，了解肝内占位性病变与否，但其局限性也是很明显的。腹部彩超检查依靠临床医生的主观判断，且只能作为定性判断，无法给出具体数据。虽然其诊断特异性高达97%，但其敏感性较低，不容易发现少于30%的肝细胞脂肪变性，故在轻中度病变的患者中容易漏诊。若腹部皮脂太厚的话，可使B超声像图衰减导致误诊。CT的缺点是除非有门脉高压，否则无法显示炎症及肝[9]纤维化程度，而且此检查费用较高。近年来，一项新技术——肝脏瞬时弹性成像技术作为一种新的评价指标开始进入大家视野，其结果包括了CAP值和E值，其中CAP值提示肝脏脂肪含量，E值提示肝脏纤维化程度，这项技术经济便捷、可定量、无创可重复不仅可作为诊断脂肪肝的一[10]个新指标，还可作为诊断肝纤维化或硬化的指标，具有非常好的发展前景。目前利[11]用该技术的设备有Fibroscan和Fibrotouch等。Roberts等进行了有关研究，采用几种先进的影像学检测方法评价肝脂肪变程度及病变严重程度，并比较它们的准确性，先期的结果显示受控衰减参数（CAP）是评价NAFLD患者肝脂肪变程度的有效手[12]段。Dinani等人认为，将肝脏瞬时弹性成像与相关临床指标相结合可以更好地预测NAFLD患者是否发生晚期肝纤维化。1.1.4治疗目前的医学条件，暂时没有针对NAFLD疗效显著的治疗方法，临床上对于NAFLD患者，主要通过基础治疗（包括饮食、运动、生活方式等方面）以及药物治疗，从而控制相关危险因素，减慢或者阻止肝脏疾病的进展，从而达到延长患者生存期、提高生活质量等目的。1.1.4.1基础治疗饮食方面：无饮食控制及药物治疗时，有些NAFLD病患可由NASH发展为LF和HCC等不逆的恶性肝脏疾病。因此，在疾病的早期（NAFLD阶段）及时运用有效的手段干[13]预尤为重要。饮食方面的控制包括减少高热量食品、饱和脂肪酸和富含果糖的食物的比例，增加不饱和脂肪酸、膳食纤维和优质蛋白等的摄入等。其中，BMI指数超标[14]者日均热卡的摄入需减少500-1000KJ。运动方面：如果说饮食是脂质“进入”体内的方法，那么运动应该算是脂质“出去”的方法，运动的目的在于控制体重，加强脂肪、肌肉乃至整个机体的代谢，从而[15]达到降肝酶，改善肝细胞脂肪变性的作用。有氧运动以及抗阻力运动均可达到我们3 广州中医药大学2018届硕士学位论文想要的目的。有氧运动可以是非常便捷与低廉的运动方式，可以与生活中许多活动结合在一起，疾走、慢跑或骑行等，一般不需要借助健身器材。尽管如此，很多肥胖的人因为劳累和耗时等因素，难以持续进行有氧运动，特别是剧烈的有氧运动。虽然当前尚无公认最适合的运动方式和强度标准，但坚持中等强度的有氧运动便足以改善脂[16]肪肝的病情，这使难以坚持高强度运动的患者都可以从中获益。如果患者连中度的有氧运动都无法坚持，抗阻运动将会是他的另一种选择，抗阻运动包括使用健身器械，卧推、深蹲等，可以增加肌肉纤维的强度。因为抗阻运动的代谢速率更低，患者不易[17]感到劳累，从而有更好的依从性，让不能耐受剧烈运动的人群更容易接受。生活方式方面：NAFLD的发生、进展与不良的生活习惯密不可分，良好的生活方式是治疗NAFLD的关键。现在的人们长期处于都市的生活高压、快节奏的生活方式之下，要彻底改变这种现状是一件非常不易之事，因此，针对不同患者，采取个体化的治疗方案，比如饮食结构的调整、运动锻炼强度及方式的选择就显得极为重要，合理、高效的治疗方案能够帮助患者缓解压力，调整情绪及心态，对疾病的预后及转归有很大的帮助。1.1.4.2药物治疗当疾病处在NAFL阶段，严格的执行基础治疗，就能使病情得到较好的控制，规律、适度的锻炼，配合均衡的饮食，不需要服药，往往可以逆转脂肪肝。然而，部分患者往往无法很好的遵照医生制定的基础治疗计划，加之疾病的发展，当患者达到进展期NASH（桥接纤维化和肝硬化）、纤维化进展风险增加的早期NASH（有年龄＞50岁、DM、MS、ALT升高等因素存在）或有明显炎症活动的活动期NASH时，就需要药物[1]治疗进行干预。在当前的医疗条件下，暂时没有任何药物被用于Ⅲ期临床试验，也没有药物被批准用于NASH的治疗，因此，药物治疗主要以针对可能的发病因素治疗及对症治疗为主，药物的安全性及耐受性是药物治疗的首要前提。1.1.4.2.1胰岛素增敏剂这一类的药物主要针对“一次打击”——IR起作用，其主要包括二甲双胍和噻唑烷二酮类。二甲双胍主要通过增强胰岛素在周围组织的敏感性，从而减少血清游离脂[18]肪酸从脂肪细胞中释放，改善IR，对NAFLD患者肝脏组织有一定的作用，目前许多有关二甲双胍的临床研究都证实了其作用。噻唑烷二酮类则主要通过与过氧化物酶增殖物作用，激活受体γ起作用，它能改善IR、参与糖类和脂质代谢，并且能够抑制瘦素和INF-α表达，从而起到减缓脂肪肝进展的作用。噻唑烷二酮类易造成水钠潴留、体重增加，以及停药后肝酶升高和IR病情的加重，并且有可能增加心血管疾病发病[19]率等不良反应令人担忧。1.1.4.2.2抗氧化剂NAFLD的“二次打击”主要与氧化应激、脂质过氧化密切相关，抗氧化剂能够保护肝脏细胞，提高抗氧化能力，对于延缓病情起到十分重要的作用。此类药品主要包4 五苓散加味治疗湿浊内停型非酒精性脂肪性肝病的临床观察[20]括维生素E和熊去氧胆酸。维生素E可用于不患有LC及不患有DM的NASH患者。而熊去氧胆酸仅表现出肝脏生化指标上的改善，而无肝脏组织学改善。1.1.4.2.3降脂药NAFLD患者并非均需要降脂治疗，伴有血脂异常及合并冠心病危险因素的患者降[21]脂治疗可以降低心脑血管疾病发生的风险。降脂药包括贝特类和他汀类两种，其中他汀类对于NASH和LF可能有治疗作用，但仍未被充分验证。此外，这类药物若是使用不当会加重肝损害。1.1.4.2.4其他药物肥胖是脂肪肝发病的一个危险因素，虽然当前关于减肥药治疗NASH的报道不多，且治疗效果尚不确切，但减肥药奥利司他的使用或许可以为脂肪肝的治疗提供一种新的思路。肠道菌群失调近年来也被认为可能是发病机制之一，肠道菌群在维持肠道内环境中起重要作用，益生菌和益生元等肠道微生态制剂可调节肠道菌群，减少内毒素和内源性乙醇的生成，从而改善肝脏损伤达到治疗作用，也是研究热点之一。1.1.4.3手术治疗经过基础治疗及药物治疗而疗效不佳，同时患有肥胖相关疾病的者，可以考虑手术。外科减肥术式包括限制摄入和吸收两大类，分别以胃囊袋术和Roux-en-Y胃旁路术为代表。然而，手术治疗后出现的各种并发症，令这种治疗颇受争议。当NASH发展至终末期，肝移植是可以延长生命的唯一选择，但术后容易复发及迅速进展，故移[4]植前需要全面慎重的评估。1.2中医对非酒精性脂肪性肝病的认识1.2.1病名NAFLD是现代医学基于患者的影像学改变、病理改变及症状体征等总结而得的病名，限于科学技术水平，中医古籍中并无“非酒精性脂肪肝”这个病名，但历代医家根据患者胁肋隐痛或胀满不适、倦怠乏力、脘腹痞闷、形体肥胖等临床表现，将之归属于“肝癖”、“胁痛”、“肥气”、“痰浊”、“积聚”等范畴。1.2.2病因病机1.2.2.1病因饮食失节：《素问·痹论》曰：“饮食自倍，肠胃乃伤”。《素问·经脉别论》日：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行。”《证指南医案·湿》云：“而但湿从内生者，必其人膏粱酒醴过度”。古人对饮食与发病的理解与现代的研究不谋而合的，正常的饮食能为人体提供生长发育的各种营养物质，然而，偏嗜肥甘厚味之物，或者暴饮暴食、进食无节制，都是引起NAFLD的主要原因。劳逸失度：《素问·上古天真论》谓:“起居有常，不妄作劳，故能形与神俱。”5 广州中医药大学2018届硕士学位论文合理的休息与劳动，能够使气血调和，血脉舒畅。贪图安逸、缺乏劳动则易气行不畅，气机失调，脾气不畅、脾失健运，因而痰浊内生，发为本病。故《内经》有“久卧伤气，久坐伤肉”之说。情志失畅：肝主疏泄，在气机上喜好舒畅条达，而恶抑郁，故情志不畅、肝气郁结容易引起肝脏的病变。朱丹溪《医林绳墨》云:“气也，常则安，逆则祸，变则病，生痰动火，升降无穷，燔灼中外，血液稽留，为积为聚”，可见由气机升降失调引起的肝气失畅、脏腑功能紊乱，是肝病的主要发病因素之一。[22]体质因素：每个人对不同疾病的敏感程度都是不一样的，中医认为先天禀赋决定了机体对某些病邪的易感性。如《丹溪心法》云：“凡肥人多痰，乃气虚也”。《石室秘录》：“肥人多痰，乃气虚也，虚则气不能运化，故痰生之”。肥胖体质多为痰湿积聚，气虚的人水液运化不利，聚而成痰成湿，痰湿不得运化，酿为此病。1.2.2.2病机脾失健运：脾主运化，胃主受纳腐熟，同处中焦，负责食物的消化、精微物质的吸收及输布等功能。各种原因所致的脾胃受损，水谷受纳腐熟失常，精微物质输布失司，水谷精微不归正化，精微反为糟粕，化痰生湿，而致此病。如《证治准绳》中言:“脾虚不分清浊，停留津液而痰生”。肝失疏泄：肝主疏泄，具有通畅、条达全身气机，推动气血津液运行输布的作用，一旦肝脏的疏泄功能发生障碍，气血津液的布散障碍，积聚成瘀血、成痰湿，雍于肝脏而致本病。痰湿内阻：《濒湖脉学》中指出：“痰生百病食生灾”。痰湿既因病而生，同时也能致病，各种原因导致的机体津液布散失调，痰湿内生，聚为膏脂，而致此病；同样的，患者素体脾虚、痰湿体质，复感湿邪，痰湿内停日久，阻滞气血运行，痰湿血瘀皆可致此病。1.2.3分型临证时，因为本病病因繁多，病机多样，每个医家对于本病认识的角度不一，把握的重点也各有侧重，处理方式也不尽相同，对本病的辨证论治也各有千秋。[22]罗伟等通过对218例NAFLD患者进行体质与证候调查，分析得出痰湿内阻证、肝郁脾虚证、湿热蕴结证为NAFLD患者的主要证候特点。[23]陈阳等观察235例患者B超分度等客观化指标与中医证型之间的关系发现，轻度NAFLD多为肝郁脾虚型，中度多为脾虚湿滞型，重度多为湿热困脾，且客观化指标与中医辨证分型具有一定的内在关系。[24]王玉衡等利用FibroTouch技术检测脂肪衰减参数（FAI）值结合彩超诊断NAFLD，对150例患者进行中医辨证分型，分析得出NAFLD痰瘀互结证患者FAI值最高，其次为痰湿内阻证、湿热蕴结证、肝郁脾虚证、肝郁气滞证（F=59.054，P<0.001）。FAI值与脂肪肝程度呈正相关（r=0.718，<0.001）。6 五苓散加味治疗湿浊内停型非酒精性脂肪性肝病的临床观察有关NAFLD中医诊疗的学术研究可谓是百花齐放，通过充分的讨论研究，国内消化病专家就NAFLD的相关问题达成了初步的共识，中华中医药学会脾胃病学分会在《非[25]酒精性脂肪性肝病中医诊疗专家共识意见》（2017）中提出将NAFLD分为湿浊内停证、肝郁脾虚证、湿热蕴结证、痰瘀互结证、脾肾两虚证等五个证型。1.2.4治疗1.2.4.1内治法举隅[26]李萍等自拟解郁疏肝汤治疗肝郁气滞型NAFLD患者，治疗组服用解郁疏肝汤，对照组口服当飞利肝宁片，两组各47例患者，治疗后解郁疏肝汤组肝酶及血脂水平均显著较治疗前降低，且均优于当飞利肝宁片组，并发现其作用机制可能与调节炎性[27]因子相关。杨少军从中医症状积分、血脂、肝功能、肝脏B超、胰岛素抵抗指数等指标来对比慈菇消脂胶囊与易善复治疗NAFLD痰湿内阻证患者的临床疗效，研究结论得出慈菇消脂胶囊能较好减轻以上指标的改变，初显中医药治疗NAFLD的临床优势，[28]值得深入挖掘和应用推广。王国华观察90例痰瘀互结型NAFLD患者疗效（治疗组与对照组各45例），治疗组口服祛瘀化痰方（五灵脂15g，桃仁、法半夏、陈皮各12g，当归、牡丹皮、茯苓、柴胡、大腹皮、白术各10g，赤芍、枳实、甘草各9g），对照组口服复方蛋氨酸胆碱片，结论为祛瘀化痰方治疗痰瘀互结型NAFLD患者可保护肝功[29]能，改善血脂，且疗效优于对照组。徐美灵观察自拟护肝祛脂汤（北柴胡20g，赤芍15g，白术20g，丹参25g，决明子15g，枸杞子15g，茵陈10g，枳壳15g，泽泻10g，净山楂15g，陈皮15g）治疗NAFLD的疗效，发现中药组的治愈率显著高于对照组，且改善脂质代谢作用明显。1.2.4.2其他治法[30]王俊探讨NAFLD患者穴位埋线治疗（隔俞、肝俞、中肮、气海、足三里、阳陵泉、丰隆等）与口服西药当飞利肝宁疗效差异（各100例），治疗2个月后总有效率示：穴位埋线组为89%，西药组为79%，效果明显优于西药组（P<0.05），穴位埋线有[31]操作简便、无明显不良反应等特点，值得我们进一步深入研究及推广。苏冬梅等观察超声药物透入治疗NAFLD的临床疗效，发现健脾疏肝方超声透入外治NAFLD效果显著，病患依从性好，值得进一步挖掘。1.2.4.3导师对本病的认识导师杨华教授总结临证四十余年的经验，认为本病的主要病机是湿浊内停。如《丹溪心法》云：“凡肥人多痰，乃气虚也”。NAFLD患者多为体型肥胖者，尤以腹大者多见，这类人缺乏运动，易疲劳，大便多见稀溏或黏滞不爽，究其根本，乃湿浊内停故也。湿浊壅滞，三焦气化不利，气机阻滞则水液运化不畅，湿浊内停愈甚，发为本病。导师以五苓散加味治疗本病，取其“化气利水”之意，通过温化而调畅气机，调节全[32]身水液运化，气机得通，湿浊得排，而病自除。黄煌教授认为，五苓散一方出自《伤寒论》，以其化气利水之功，专治膀胱气化不利之太阳蓄水证，然而将其当做单纯的7 广州中医药大学2018届硕士学位论文利尿剂，就有些“大材小用”了，该方可以视作调节人体水液分布异常的基础方，适[33]用于运用其治疗一身水液输布异常的疾病。国医大师王琦对此方证的观点是，“五苓散证的病机核心在于三焦不能化气布津，病位在三焦而不局限于膀胱，病性有水湿（饮）停蓄某处与水津不布全身两途，五苓散非专事利尿，其亦功善化气布津、分消水气。”导师总结多年临床经验，参考中医经典理论，旁涉诸家学说，组建五苓散加味方治疗湿浊内停型NAFLD，每遇此病患者，用之多有见效。1.3问题与展望目前，NAFLD的发病率逐年攀升，在中国，已成为继病毒性肝炎之后的第二大慢性肝病病因，其进展为LF、LC及HCC的可能性也让此病早发现、早诊断、早治疗显得尤为重要。然而，对于本病的诊断方面，寻找除肝穿刺活检以外的一种既准确又敏感，既简便又经济的检查手段十分的必要，CAP值作为一种新的评价指标值得人们进一步挖掘。对于治疗方面，目前西医并没有专门用于NAFLD治疗的药物，以对症治疗为主的药物存在或多或少的不良反应，相反，近年来关于中药治疗NAFLD，因其简便验廉、疗效好等长处取得了不错的成绩。但在中医辨证施治的标准化、规范化上，在中医古籍理论及病因病机方面，仍然需要我们继续深入研究。8 五苓散加味治疗湿浊内停型非酒精性脂肪性肝病的临床观察第二章临床研究2.1研究对象2.1.1病例来源将2017年1月至2018年1月到海南省中医院肝病科门诊就诊的NAFLD患者严格按照纳入标准和排除标准收集入组。2.1.2诊断标准、纳入标准、排除标准、终止标准2.1.2.1西医诊断标准:2.1.2.1.1临床诊断：肝穿刺活检组织学检查是诊断脂肪性肝病的金标准，但操作的有创性，患者往往很畏惧，依从性差，因此，本研究参照中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学[34]组于2010年制定的非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版），拟定诊断标准如下：凡具备以下第①-⑤条和第⑥条或第⑦条中任何一条者即可诊断为NAFLD。①无饮酒史或饮酒折含乙醇量小于140g/周（女性＜70g/周）；②除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病及各种肝硬化；③除外原发疾病临床表现外，可有消化不良、乏力、肝区不适(隐痛)、肝脾肿大等非特异性症状及体征；④可有体重超重和（或）内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱等代谢综合征相关组分；⑤可有血清转氨酶和GGT水平轻至中度增高(小于5倍正常值上限)，通常以谷丙转氨酶（ALT）升高为主；⑥肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释；⑦肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。2.1.2.1.2影像学诊断（肝脏B超）：具备以下第①条及第②-④条中一条者为轻度脂肪肝；具备以下第①条及第②-④条中两条者为中度脂肪肝；具备以下第①条及第②-④条中两条和第⑤条者为重度脂肪肝。①肝脏近场回声弥漫性增强（呈“明亮肝”表现）且强于肾脏，肝脏远场回声逐渐衰弱；②肝内管道结构显示不清；③肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝；④彩色多普勒血流显象提示肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常；⑤肝右叶包膜及横隔回声显示不清或不完整。9 广州中医药大学2018届硕士学位论文2.1.2.2中医证候诊断标准中医证型判别参考中华中医药学会脾胃病分会2011年修订的《非酒精性脂肪性[35][36]肝病的中医诊疗共识意见》以及《中药新药临床指导原则》（2002版）等对研究对象进行中医辨证判断标准如下：湿浊内停证：主症：①体态肥胖、②右胁不适或胀闷、③周身困重、④大便黏滞不爽；次症：①脘腹胀满、②倦怠无力、③食欲不振、④头昏恶心；舌脉象：舌质淡，舌苔白腻，脉弦或滑。证型确定：具备主症2项和（或）2项以上，次症1项和（或）1项以上，参考舌脉象。2.1.2.3病例纳入标准①符合NAFLD西医诊断标准；②符合NAFLD湿浊内停证中医诊断标准；③年龄在18-65周岁之间，男性或女性；④未曾使用其他治疗脂肪肝的药物，或在纳入试验4周前己停用相关治疗药物；⑤自愿受试并签署知情同意书者。2.1.2.4病例排除标准①合并有酒精性肝病、病毒性肝炎、自身免疫性肝病、药物性肝病等其他可致脂肪肝的疾病；②合并有消化系统、心脑血管、肺、肾及内分泌系统等严重原发疾病者；③准备妊娠、妊娠期或哺乳期妇女；④正在服用或近期内曾经服用可导致肝脏酶谱升高的中西药物者；⑤对本研究药物过敏或者过敏体质者；⑥近期或正在参加其他临床药物试验者；⑦依从性差，不能合作完成研究者。2.1.2.5中止、脱落、剔除标准与处理①研究过程中因主客观因素失访者；②因各种原因不愿或者不能完成试验者；③研究过程中发生严重不良反应、过敏反应或发生其他疾病需中止试验采取相应治疗措施者；④研究过程中怀孕或死亡者；处理：当研究病例脱落、剔除或中止后，尽快与受试者取得联系，记录最后一次用药时间，完成相关评估，若试验超过疗程50%者，纳入统计。10 五苓散加味治疗湿浊内停型非酒精性脂肪性肝病的临床观察2.2研究方法2.2.1样本量估算样本量估算方法[37]-[38]通过查阅有关临床文献报道，试验组有效率（P1）约为86%，对照组有效率[39]-[40][41]22（P2）约为47%，结合公式：n1=n2=[2P（1-P）（uα+uβ）]/（P1-P2）取α=0.05，β=0.1，双侧检验，即uα=1.96，uβ=1.282，P=（P1+P2）/2=66.5%≈67%，代入公式的n1=n2=31，两组共需62例，考虑到可能出现失访的情况，故增加10%的例数，最后总例数=62×（100%+10%）=68例，试验组及对照组各34例。2.2.2分组方法将2017年1月至2018年1月到海南省中医院就诊的NAFLD患者严格按照纳入标准和排除标准选取68例。采用简单随机方法，随机数字表：分为试验组34例，对照组34例。见附录1。2.2.3治疗方法2.2.3.1基础治疗两组患者给予相同的基础治疗，进行健康宣教。具体如下：①饮食方面：减少饱和脂肪酸、高热量和富含果糖的食物的比例，提高不饱和脂肪酸、膳食纤维、优质蛋白质和维生素比例等，每天膳食中的热量比原来日常水平减少约1/3。②运动方面：加强中等强度以上的锻炼或者抗阻运动，每日约40min。③健康宣教，告知患者脂肪肝的危害，引起患者足够重视，同时发放与膳食、运动相关的资料及脂肪肝的宣传资料；每两周至少进行一次电话随访。2.2.3.2对照组治疗在基础治疗的基础上口服维生素E软胶囊+二甲双胍片；其中维生素E软胶囊（天然型）（国药控股星鲨制药（厦门）有限公司），一次100mg，一天三次；二甲双胍片（中美上海施贵宝制药有限公司），一次500mg，一天三次，疗程均为12周。2.2.3.3试验组治疗在基础治疗的基础上口服五苓散加味方（泽泻15g，猪苓10g，茯苓10g，白术10g，桂枝10g，薏苡仁20g，陈皮10g，法半夏15g）如湿浊困脾者，加用苍术10g，砂仁10g；如湿困气机者，加用枳壳10g，厚朴10g，并且陈皮加量至15g；中药由海南省中医院煎药房提供，煎药机煎煮后用无菌塑料密封袋分装，150mL每袋，每一剂两袋，日一剂，分2次服用，疗程为12周。2.2.4观察指标2.2.4.1一般项目患者的性别、年龄、病程。2.2.4.2疗效指标①BMI指数11 广州中医药大学2018届硕士学位论文②肝脏B超③CAP值④实验室指标：统一采用海南省中医院检验科检验标准范围。包括肝功能指标：谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、谷氨酞转肽酶（GGT）和血脂指标：总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）。⑤中医证候：体态，右胁不适或胀闷，周身困重，大便黏滞不爽，脘腹胀满，倦怠无力，食欲不振及头昏恶心。具体分级标准如下：体态肥胖：无（0分）：体重指数在18.5-23.9之间；轻（1分）：体重指数在24-26.9之间；中（2分）：体重指数在27-29.9之间；重（3分）：体重指数在30以上；右胁不适或胀闷：无（0分）：未见不适；轻（1分）：隐隐作痛或胀闷；中（2分）：时作时止；重（3分）：持续胀闷不适；周身困重：无（0分）：无周身困重；轻（1分）：活动后周身困重；中（2分）：未活动亦感周身困重；重（3分）：周身困重明显；大便黏滞不爽：无（0分）：无大便黏滞不爽；轻（1分）：偶有大便黏滞不爽；中（2分）：时常有大便黏滞不爽；重（3分）：大便皆黏滞不爽；脘腹胀满：无（0分）：未见不适；轻（1分）：隐隐有胀满不适；中（2分）：时作时止；重（3分）：持续胀满不适；倦怠乏力：无（0分）：未见倦怠乏力；轻（1分）：活动后倦怠乏力；12 五苓散加味治疗湿浊内停型非酒精性脂肪性肝病的临床观察中（2分）：未活动亦感倦怠乏力；重（3分）：倦怠乏力明显；食欲不振：无（0分）：食欲正常；轻（1分）：偶有食欲不振；中（2分）：经常食欲不振；重（3分）：不欲饮食；恶心欲吐：无（0分）：未见恶心呕吐；轻（1分）：偶有恶心无吐，每天≤2次；中（2分）：经常恶心，每天3-4次，呕吐痰涎；重（3分）：明显恶心，呕吐食物残渣；上述项目于初诊及第12周结束时分别记录。2.2.4.3安全性指标生命体征监测，如心率、呼吸、血压；三大常规；肾功能、心电图。上述项目分别于初诊及第12周疗程结束时检查一次。若治疗过程中发生不良反应，则随时记录，对疗程结束后仍存在的不良反应及异常的检查指标跟踪随访至症状消失、指标恢复。2.2.5临床疗效评定2.2.5.1实验室指标治疗前后肝功能、血脂等使用统计学处理后，分析评价。2.2.5.2B超评价痊愈：B超示肝脏正常；显效：B超示脂肪肝分度较前减少2级，从重度恢复为轻度；有效：B超示脂肪肝分度较前减少1级，从重度恢复为中度或从中度恢复到轻度；无效：B超示脂肪肝分度未见明显变化，甚至加重。2.2.5.3CAP测值评价痊愈：CAP测值提示肝脏正常；显效：CAP测值提示脂肪肝分度较前减少2级，从重度恢复为轻度；有效：CAP测值提示脂肪肝分度较前减少1级，从重度恢复为中度或从中度恢复到轻度；无效：CAP测值提示脂肪肝分度未见明显变化，甚至加重。注：CAP测值分度：正常：CAP＜238dB/m；轻度：238dB/m≤CAP＜259dB/m；中度259dB/m≤CAP＜292dB/m；重度：292dB/m≤CAP.2.2.5.4中医证候积分评价参考中华中医药学会脾胃病分会2011年修订的《非酒精性脂肪性肝病的中医诊13 广州中医药大学2018届硕士学位论文疗共识意见》以及《中药新药临床指导原则》（2002版）拟定疗效评价标准如下：临床痊愈：湿浊内停证的主要症状、体征消失或基本消失，疗效指数≥90%，相关理化指标恢复正常；显效：湿浊内停证的主要症状、体征明显改善，疗效指数为70%-89%；有效：湿浊内停证的主要症状、体征好转，疗效指数为30%-69%；无效：湿浊内停证的主要症状、体征无明显改善，甚或加重，疗效指数＜30%；注:中医证候积分疗效评价，参照《中药新药临床研究指导原则》，采用尼莫地平法计算：疗效指数(%)=[(治疗前总分-治疗后总分)/治疗前总分]×100%2.2.6统计方法统计数据采用SPSS22.0进行分析处理。计量资料用均数±标准差（x±s）进行统计描述，试验组与对照组之间的比较，若符合正态分布，则采用独立样本t检验，比较前进行方差齐性检验，方差齐者用t检验，方差不齐者用t´检验；若不符合正态分布，则采用秩和检验。计数资料间的比较采用卡方检验；等级资料采用秩和检验。选择双侧检验，P＜0.05为有显著性差异。2.3研究结果2.3.1一般情况比较2.3.1.1性别共入组68例受试者，试验组34例，男性22例，女性12例；对照组34例，男2性20例，女性14例。经Fisherχ检验，两组患者性别比例无显著性差异(P=0.803>0.05)，具有可比性。见表1。表1两组患者性别比例比较（ƒ，n=34）性别组别男女试验组2212对照组2014注：与对照组比较，P>0.05。2.3.1.2年龄经Mann-WhitneyU秩和检验，两组患者的年龄分布无显著性差异（Mann-WhitneyU=573.50，P=0.952＞0.05），具有可比性。见表2。表2两组年龄比较（ƒ，R，n=34）年龄（岁）组别R18-3940-5960-65试验组1611734.63对照组179834.37注：与对照组比较，P>0.05。14 五苓散加味治疗湿浊内停型非酒精性脂肪性肝病的临床观察2.3.1.3病程经Mann-WhitneyU秩和检验，两组患者的病程分布无显著性差异（Mann-WhitneyU=549.50，P=0.708＞0.05），具有可比性。见表3。表3两组病程比较（ƒ，R，n=34）病程（月）组别R12-2425-3637-48＞48试验组41413333.66对照组2179635.34注：与对照组比较，P>0.05。2.3.2临床疗效比较2.3.2.1BMI指数比较治疗前，两组患者的BMI指数经方差齐性检验，方差不齐（F=5.329，P=0.024＜0.05）；两组患者的BMI指数经独立样本t’检验，无显著性差异（t’=1.423，P=0.161＞0.05），具有可比性。治疗后，两组患者的BMI指数经方差齐性检验，方差不齐（F=7.970，P=0.006＜0.05）；两组患者的BMI指数经独立样本t’检验，有显著性差异（t’=-2.730，P=0.009＜0.01）。两组治疗前后BMI差值经方差齐性检验，方差不齐（F=7.248，P=0.009＜0.05），经独立样本t’检验，有显著性差异（t’=-13.447，P=0.000＜0.01）。试验组治疗前后采用配对t检验，有显著性差异（t=43.29，P=0.000＜0.01）；对照组治疗前后采用配对t检验，有显著性差异（t=9.272，P=0.000＜0.01）。见表4。表4两组BMI指数比较（x±s，N=34）2BMI指数（kg/m）组别治疗前治疗后差值**△△△△试验组27.48±0.5326.21±0.541.26±0.17对照组27.22±0.9226.74±1.000.47±0.30注：与治疗前比较，**P＜0.01；与对照组比较，△△P＜0.01。2.3.2.2肝脏B超比较治疗前，两组肝脏B超脂肪肝分度经Mann-WhitneyU秩和检验，无显著性差异（Mann-WhitneyU=537.50，P=0.577＞0.05），具有可比性。见表5。表5治疗前两组B超脂肪肝分度比较（ƒ，R，N=34）脂肪肝分度组别R轻度中度中度试验组919633.31对照组720735.69注：与对照组比较，P>0.05。15 广州中医药大学2018届硕士学位论文治疗后，试验组的总有效率为88.24%，对照组的总有效率为61.76%，两组肝脏B超疗效比较，经Mann-WhitneyU秩和检验，有显著性差异（Mann-WhitneyU=419.00，P=0.037＜0.05）。见表6。表6两组肝脏B超疗效比较（ƒ，R，P，N=34）疗效评价总有效率组别R痊愈显效有效无效（%）试验组9318429.8288.24对照组62131339.1861.76注：与对照组比较，P＜0.05。2.3.2.3CAP值比较治疗前，两组CAP值分度经Mann-WhitneyU秩和检验，无显著性差异（Mann-WhitneyU=567.00，P=0.884＞0.05），具有可比性。见表7。表7治疗前两组CAP值分度比较（ƒ，R，N=34）CAP测值分度比较组别R轻度中度中度试验组7151234.18对照组6161224.82注：与对照组比较，P>0.05。治疗后，试验组的有效率为91.18%，对照组的有效率为64.71%，两组CAP值疗效比较，经Mann-WhitneyU秩和检验，有显著性差异（Mann-WhitneyU=405.00，P=0.026＜0.05）。见表8。表8两组CAP值疗效比较（ƒ，R，P，N=34）CAP值疗效总有效率组别R痊愈显效有效无效（%）试验组11515329.4191.18对照组73121239.5964.71注：与对照组比较，P＜0.05。2.3.2.4肝功能比较2.3.2.4.1两组患者ALT水平比较治疗前，两组ALT水平方差齐（F=0.235，P=0.630＞0.05），经独立样本t检验，两组无显著性差异（t=0.340，P=0.735＞0.05），具有可比性；治疗后，两组ALT水平方差齐（F=0.309，P=0.580＞0.05），经独立样本t检验，两组有显著性差异（t=-3.376，P=0.001＜0.01）。两组治疗前后的差值方差不齐（F=6.572，P=0.013＜0.05），经独立样本t’检验，有显著性差异（t’=6.230，P=0.000＜0.01）；治疗前16 五苓散加味治疗湿浊内停型非酒精性脂肪性肝病的临床观察后，试验组和对照组ALT水平分别进行配对样本t检验，均有显著性差异（t=41.537、24.204，P=0.000、0.000＜0.01）。见表9。表9两组ALT水平比较（x±s，N=34）ALT水平（U/L）组别治疗前治疗后差值**△△试验组93.56±9.9839.26±14.6654.29±7.62对照组92.71±10.7151.74±15.7840.97±9.87注：与治疗前比较，**P＜0.01；与对照组比较，△△P＜0.01。2.3.2.4.2两组患者AST水平比较治疗前，两组AST水平方差齐（F=0.081，P=0.777＞0.05），经独立样本t检验，两组无显著性差异（t=0.586，P=0.560＞0.05），具有可比性；治疗后，两组AST水平方差齐（F=0.706，P=0.404＞0.05），经独立样本t检验，两组有显著性差异（t=-2.818，P=0.006＜0.01）。两组治疗前后的差值方差不齐（F=14.874，P=0.000＜0.05），经独立样本t’检验，有显著性差异（t’=5.612，P=0.000＜0.01）；治疗前后，试验组和对照组AST水平分别进行配对样本t检验，差异均有显著性差异（t=40.643、20.712，P=0.000、0.000＜0.01）。见表10。表10两组AST水平比较（x±s，N=34）AST水平（U/L）组别治疗前治疗后差值**△△试验组87.06±10.0038.97±14.2648.09±6.90对照组85.56±10.6649.35±16.0736.24±10.20注：与治疗前比较，**P＜0.01；与对照组比较，△△P＜0.01。2.3.2.4.3两组患者GGT水平比较治疗前，两组GGT水平方差齐（F=0.355，P=0.553＞0.05），经独立样本t检验，两组无显著性差异（t=0.343，P=0.733＞0.05），具有可比性；治疗后，两组GGT水平方差齐（F=2.972，P=0.089＞0.05），经独立样本t检验，两组有显著性差异（t=-2.321，P=0.023＜0.05）。两组治疗前后的差值方差不齐（F=14.572，P=0.000＜0.05），经独立样本t’检验，有显著性差异（t’=3.882，P=0.000＜0.01）；治疗前后，试验组和对照组GGT水平分别进行配对样本t检验，差异均有显著性差异（t=39.961、20.737，P=0.000、0.000＜0.01）。见表11。表11两组GGT水平比较（x±s，N=34）GGT水平（U/L）组别治疗前治疗后差值**△△试验组98.21±9.8448.12±13.0750.09±7.3117 广州中医药大学2018届硕士学位论文对照组97.35±10.6556.35±16.0441.00±11.53注：与治疗前比较，**P＜0.01；与对照组比较，△△P＜0.01。2.3.2.5血脂水平比较2.3.2.5.1两组患者TC水平比较治疗前，两组TC水平方差齐（F=2.894，P=0.094＞0.05），经独立样本t检验，两组无显著性差异（t=-1.031，P=0.306＞0.05），具有可比性；治疗后，两组TC水平方差齐（F=0.340，P=0.562＞0.05），经独立样本t检验，两组有显著性差异（t=-2.909、P=0.005＜0.01）。两组治疗前后的差值方差不齐（F=72.227，P=0.000＜0.05），经独立样本t’检验，有显著性差异（t’=3.742，P=0.001＜0.01）；治疗前后，试验组和对照组TC水平分别进行配对样本t检验，均有显著性差异（t=32.189、86.634，P=0.000、0.000＜0.01）。见表12。表12两组TC水平比较（x±s，N=34）TC水平（mmol/L）组别治疗前治疗后差值**△△试验组6.67±0.715.21±0.471.45±0.26对照组6.82±0.555.55±0.481.27±0.09注：与治疗前比较，**P＜0.01；与对照组比较，△△P＜0.01。2.3.2.5.2两组患者TG水平比较治疗前，两组TG水平符合方差齐（F=0.024，P=0.878＞0.05），经独立样本t检验，两组无显著性差异（t=0.834，P=0.407＞0.05），具有可比性；治疗后，两组TG水平方差齐（F=0.516，P=0.475＞0.05），经独立样本t检验，两组有显著性差异（t=-2.368，P=0.021＜0.05）。两组治疗前后的差值方差齐（F=1.707，P=0.196＞0.05），经独立样本t检验，有显著性差异（t=14.517，P=0.001＜0.01）；治疗前后，试验组和对照组TG水平分别进行配对样本t检验，差异均有显著性差异（t=99.498、64.596，P=0.000、0.000＜0.01）。见表13。表13两组TG水平比较（x±s，N=34）TG水平（mmol/L）组别治疗前治疗后差值**△△试验组3.37±0.561.67±0.501.70±0.10对照组3.26±0.521.95±0.461.31±0.12注：与治疗前比较，**P＜0.01；与对照组比较，△△P＜0.01。2.3.2.5.3两组患者LDL水平比较治疗前，两组LDL水平方差齐（F=6.281，P=0.150＞0.05），经独立样本t检验，两组有显著性差异（t=0.677，P=0.501＞0.05），具有可比性；治疗后，两组LDL水平方差齐（F=2.509，P=0.118＞0.05），经独立样本t检验，两组有显著性差异18 五苓散加味治疗湿浊内停型非酒精性脂肪性肝病的临床观察（t=-3.474、P=0.001＜0.01）。两组治疗前后的差值方差不齐（F=39.708，P=0.000＜0.05），经独立样本t’检验，有显著性差异（t’=8.671，P=0.001＜0.01）；治疗前后，试验组和对照组LDL水平分别进行配对样本t检验，均有显著性差异（t=24.556、61.336，P=0.000、0.000＜0.01）。见表14。表14两组LDL水平比较（x±s，N=34）LDL水平（mmol/L）组别治疗前治疗后差值**△△试验组3.65±0.462.76±0.270.89±0.21对照组3.58±0.313.02±0.340.57±0.05注：与治疗前比较，**P＜0.01；与对照组比较，△△P＜0.01。2.3.2.5.4两组患者HDL水平比较治疗前，两组HDL水平方差齐（F=0.941，P=0.335＞0.05），经独立样本t检验，两组无显著性差异（t=-0.802，P=0.426＞0.05），具有可比性；治疗后，两组HDL水平方差齐（F=3.029，P=0.086＞0.05），经独立样本t检验，两组无显著性差异（t=-1.084，P=0.282＞0.05）。两组治疗前后的差值方差齐（F=0.933，P=0.338＞0.05），经独立样本t检验，有显著性差异（t=0.648，P=0.519＞0.05）；治疗前后，试验组和对照组HDL水平分别进行配对样本t检验，均有显著性差异（t=-10.686、-13.098，P=0.000、0.000＜0.01）。见表14。表14两组HDL水平比较（x±s，N=34）HDL水平（mmol/L）组别治疗前治疗后差值**△试验组1.09±0.141.33±0.190.89±0.21对照组1.11±0.131.37±0.150.57±0.05注：与治疗前比较，**P＜0.01；与对照组比较，△P＞0.05。2.3.2.6中医证候积分比较2.3.2.6.1两组患者体态肥胖证候积分比较两组患者体态肥胖证候积分经Mann-WhitneyU秩和检验，治疗前，无显著性差异（Mann-WhitneyU=527.00，P=0.404＞0.05），具有可比性；治疗后，有显著性差异，（Mann-WhitneyU=357.00，P=0.001＜0.01）。治疗前后，经Wilcoxon秩和检验，两组均有显著性差异，（WilcoxonZ=-4.796、-2.646，P=0.000、0.008＜0.01）。见表15。表15两组体态肥胖证候积分比较（ƒ，R，N=34）治疗前治疗后组别无轻中重R无轻中重R**△△试验组0727036.000304033.0019 广州中医药大学2018届硕士学位论文**对照组01024028.0001717041.00注：与治疗前比较，**P＜0.01；与对照组比较，△△P＜0.01。2.3.2.6.2两组患者右胁不适或胀闷证候积分比较两组患者右胁不适或胀闷证候积分经Mann-WhitneyU秩和检验，治疗前，无显著性差异（Mann-WhitneyU=550.00，P=0.712＞0.05），具有可比性；治疗后，有显著性差异，（Mann-WhitneyU=405.00，P=0.021＜0.05）。治疗前后，经Wilcoxon秩和检验，两组均有显著性差异，（WilcoxonZ=-4.840、-4.102，P=0.000、0.000＜0.01）。见表16。表16两组右胁不适或胀闷证候积分比较（ƒ，R，N=34）治疗前治疗后组别无轻中重R无轻中重R**△试验组3791533.6820130135.32**对照组3851829..411486639.59注：与治疗前比较，**P＜0.01；与对照组比较，△P＜0.05。2.3.2.6.3两组患者周身困重证候积分比较两组患者周身困重证候积分经Mann-WhitneyU秩和检验，治疗前，无显著性差异（Mann-WhitneyU=577.50，P=0.995＞0.05），具有可比性；治疗后，有显著性差异，（Mann-WhitneyU=417.00，P=0.033＜0.05）。治疗前后，经Wilcoxon秩和检验，两组均有显著性差异，（WilcoxonZ=-4.800、-4.512，P=0.000、0.000＜0.01）。见表17。表17两组周身困重证候积分比较（ƒ，R，N=34）治疗前治疗后组别无轻中重R无轻中重R**△试验组24171134.4918132134.51**对照组34151229.76101310139.24注：与治疗前比较，**P＜0.01；与对照组比较，△P＜0.05。2.3.2.6.4两组患者大便黏滞不爽证候积分比较两组患者大便黏滞不爽证候积分经Mann-WhitneyU秩和检验，治疗前，无显著性差异（Mann-WhitneyU=525.50，P=0.503＞0.05），具有可比性；治疗后，有显著性差异，（Mann-WhitneyU=434.00，P=0.042＜0.05）。治疗前后，经Wilcoxon秩和检验，两组均有显著性差异，（WilcoxonZ=-4.594、-4.118，P=0.000、0.000＜0.01）。见表18。表18两组大便黏滞不爽证候积分比较（ƒ，R，N=34）治疗前治疗后组别无轻中重R无轻中重R**△试验组61171032.962554036.0420 五苓散加味治疗湿浊内停型非酒精性脂肪性肝病的临床观察**对照组41091130.261795328.74注：与治疗前比较，**P＜0.01；与对照组比较，△P＜0.05。2.3.2.6.5两组患者脘腹胀满证候积分比较两组患者脘腹胀满证候积分经Mann-WhitneyU秩和检验，治疗前，无显著性差异（Mann-WhitneyU=532.00，P=0.551＞0.05），具有可比性；治疗后，有显著性差异，（Mann-WhitneyU=370.00，P=0.006＜0.01）。治疗前后，经Wilcoxon秩和检验，两组均有显著性差异，（WilcoxonZ=-4.271、-3.814，P=0.000、0.000＜0.01）。见表19。表19两组脘腹胀满证候积分比较（ƒ，R，N=34）治疗前治疗后组别无轻中重R无轻中重R**△△试验组48121034.502353334.50**对照组35161028.3811713340.62注：与治疗前比较，**P＜0.01；与对照组比较，△△P＜0.01。2.3.2.6.6两组患者倦怠无力证候积分比较两组患者倦怠无力证候积分经Mann-WhitneyU秩和检验，治疗前，无显著性差异（Mann-WhitneyU=502.50，P=0.328＞0.05），具有可比性；治疗后，有显著性差异，（Mann-WhitneyU=365.00，P=0.005＜0.01）。治疗前后，经Wilcoxon秩和检验，两组均有显著性差异，（WilcoxonZ=-4.456、-3.785，P=0.000、0.000＜0.01）。见表20。表20两组倦怠无力证候积分比较（ƒ，R，N=34）治疗前治疗后组别无轻中重R无轻中重R**△△试验组47131034.502353334.50**对照组26131329.0611516239.94注：与治疗前比较，**P＜0.01；与对照组比较，△△P＜0.01。2.3.2.6.7两组患者食欲不振证候积分比较两组患者食欲不振证候积分经Mann-WhitneyU秩和检验，治疗前，无显著性差异（Mann-WhitneyU=541.50，P=0.640＞0.05），具有可比性；治疗后，无显著性差异，（Mann-WhitneyU=456.50，P=0.101＞0.05）。治疗前后，经Wilcoxon秩和检验，两组均有显著性差异，（WilcoxonZ=-4.594、-3.825，P=0.000、0.000＜0.01）。见表21。表21两组食欲不振证候积分比较（ƒ，R，N=34）组别治疗前治疗后无轻中重R无轻中重R**△试验组31012934.782245334.2221 广州中医药大学2018届硕士学位论文**对照组47121134.501568534.50注：与治疗前比较，**P＜0.01；与对照组比较，△P＞0.05。2.3.2.6.8两组患者头昏恶心证候积分比较两组患者头昏恶心证候积分经Mann-WhitneyU秩和检验，治疗前，无显著性差异（Mann-WhitneyU=552.50，P=0.741＞0.05），具有可比性；治疗后，无显著性差异，（Mann-WhitneyU=445.50，P=0.067＞0.05）。治疗前后，经Wilcoxon秩和检验，两组均有显著性差异，（WilcoxonZ=-4.876、-3.900，P=0.000、0.000＜0.01）。见表22。表22两组头昏恶心证候积分比较（ƒ，R，N=34）治疗前治疗后组别无轻中重R无轻中重R**△试验组2167934.502434334.50**对照组31210934.501659434.50注：与治疗前比较，**P＜0.01；与对照组比较，△P＞0.05。2.3.2.7中医证候疗效比较两组中医证候疗效上的比较，试验组的总有效率85.29%，对照组的总有效率为61.76%。经Mann-WhitneyU秩和检验，两组疗效有显著性差异（Mann-WhitneyU=356.50，P=0.005＜0.01）。见表23。表23两组中医证候疗效比较（ƒ，R，P，N=34）中医证候疗效总有效率组别R痊愈显效有效无效（%）试验组6158527.9985.29对照组36121341.0161.76注：与对照组比较，P＜0.01。2.3.3安全性评价治疗前后两组患者基本生命体征监测，如心率、呼吸、血压，以及血、尿、大便常规检查和肾功能、心电图等安全指标均未发现有临床意义的异常改变，试验组与对照组各有1例患者出现轻微腹泻，无特殊处理，可自行缓解，不良反应发生率均为25.88%，经Fisherχ检验，无显著性差异（P=1.00＞0.05）。见表24。表24不良反应发生率比较（ƒ，n=34）不良反应组别有无试验组133对照组133注：与对照组比较，P>0.05。22 五苓散加味治疗湿浊内停型非酒精性脂肪性肝病的临床观察23 广州中医药大学2018届硕士学位论文第三章讨论随着世界经济的高速发展，富裕的生活物资及便利的城市生活带给新时代的我们不同的生活方式。现代都市工作的快节奏，只有紧凑的、便捷的进食方式才能与之相匹配，这样的生活方式带来了极高的工作效率，但同时也成为了许多疾病的主要病因，其中NAFLD就是与之伴随而来常见的疾病之一。NAFLD在欧美发达国家的发生率为20%-30%，是慢性肝病的首因，而亚洲国家发病率为12%-30%。在我国沪、穗等沿海发达地区，NAFLD的发病率约为15%，且NAFLD的发病率随危险因素的严重程度增加而增加，成为第二大慢性肝病病因。3.1NAFLD的西药治疗现状有关NAFLD的理论探讨众多，但该病的病因及发病机制十分复杂，至今尚未完全明确，但以“二次打击”学说为核心的发病机制是很多研究的主流思想，“二次打击”[4]学说IR、氧化应激和脂质过氧化是目前公认的经典的发生机制。在治疗上，以目前的医疗条件，暂时没有任何专门治疗NAFLD的药物被用于Ⅲ期临床试验，因此开发一种特效药成为目前许多研究的热点。近年来，针对胰岛素抵抗及细胞氧化应激损伤等发病机制展开了大量临床研究，其中，美国NAFLD临床研究协作组在该领域首先进行了大样本的、随机双盲对照的、以组织学评价为终点的临床研究，以明确维生素E等药物在NAFLD人群中的疗效，结果显示维生素E组在降低肝酶水平，改善肝脏脂肪样[42]变及肝脏炎症等方面明显优于安慰剂组。这与维生素E能够保护肝脏，提高抗氧化[43]能力，延缓病情关系密切。另外，李月等，通过对有关二甲双胍和吡格列酮治疗NAFLD的随机对照试验进行荟萃分析发现，二甲双胍及吡格列酮均能改善NAFDL患者的肝酶（ALT、AST）水平、血脂水平（TC、TG）和稳态胰岛素评价指数（HOMA-IR），其中二甲双胍在改善患者体重指数上明显优于吡格列酮，推荐使用二甲双胍治疗NAFLD患者中合并肥胖的人群。这类胰岛素增敏剂，主要作用是激活脂质代谢中相关的酶类，抑制脂质分解，增加外周组织对葡萄糖的摄取，改善受损细胞的氧化应激，提高周围组[44]、[45]织的胰岛素敏感性，从而达到改善NAFLD的作用。因此，本研究参照业内相关前沿研究及指南标准，针对NAFLD发病的始动环节——IR，氧化应激、脂质过氧化等主要发病机制，选取了维生素E软胶囊联合二甲双胍片作为对照组的治疗方案。3.2五苓散加味的立方依据及方解导师杨华教授临证四十余年，擅长运用经方治疗脾胃病，在治疗NAFLD上有自己的独特见解，效果显著。导师认为本病当责之肥甘偏嗜，肥甘之品易伤脾气，脾失健运，津液输布异常，湿浊壅滞，三焦气化不利，气机阻滞则水液运化不行，湿浊内停愈甚，湿浊蕴结于肝脏发为本病，其主要病机是痰湿内停，病位在三焦，湿浊之邪既是致病因素，也是病理产物。导师以五苓散加味治疗本病，取其“化气利水”之意，通过调畅全身气机，调节全身水液运化，三焦、脏腑气机得通，湿浊之邪得排，而病自除。五苓散证的核心机24 五苓散加味治疗湿浊内停型非酒精性脂肪性肝病的临床观察制在于三焦不能化气布津，发病部位主要在三焦，而不是局限在膀胱，病性有水湿（饮）停蓄某处与水津不布全身两途，五苓散非专事利尿，其亦功善化气布津、分消水气。该方可以视作调节人体水液分布异常的基础方，适用于运用其治疗一身水液输布异常的疾病。五苓散加味的主方组成如下：泽泻15g猪苓10g茯苓10g白术10g桂枝10g薏苡仁20g陈皮10g法半夏15g方解：方中君泽泻之甘淡，直走水腑，助肾与膀胱利水渗湿；臣二苓之淡渗，通调水道，增其利水渗湿之力；佐白术以燥湿，健脾助土，为之防堤以制水；用桂枝之辛温，宣通阳气，蒸化三焦以行水；配薏苡仁之甘淡，甘而补之，淡而渗之，扶正助其利水而不伤正气；陈皮、法夏辛温，辛行温通，能行气温中，燥湿化痰，此乃“治痰饮者当以温药和之”。加减运用方面，如湿浊困脾甚者，加用苍术、砂仁，苍术味辛、苦，能燥湿健脾，砂仁辛散温通，气味清香，能化湿醒脾；如湿困气机者，加用枳壳、厚朴，枳壳行气开胸，宽中化痰除痞，厚朴苦燥且辛散，功能燥湿、下气而出胀满，同时加量陈皮以加强其行气温中之功。3.3五苓散加味的药理研究泽泻[46]：性味甘，寒，归肾、膀胱经，功擅利水渗湿、泄热。《本草要略》：“除湿[47]通淋，止渴，治水肿，止泻痢，以猪苓佐之”。程志红等研究发现，泽泻还具有调血脂、利尿、降血糖、抗炎等多种作用。猪苓：性味甘、淡，平，归肾、膀胱经，功擅利水渗湿。《本草纲目》：“开腠理，[48]利小便，与茯苓同功。但入补药不如茯苓也”。王天媛等研究发现，猪苓多糖具有降低肝脏谷丙转氨酶、谷草转氨酶的活性，提高肝细胞存活率，从而保护肝脏的作用。茯苓：性味甘、淡，平，归心、脾、肾经，功擅利水渗湿，健脾，宁心。《世补斋医术》：“茯苓一味，为治痰主药……痰动之，湿也，茯苓又可行湿”。现代药理试验[49]表明，羧甲基茯苓多糖具有促进肝脏细胞重新生长的作用，因而具有保肝功能。白术：性味甘、苦，温，归脾、胃经。功擅益气健脾、燥湿利水。《本草通玄》称[50]其为补脾胃之药，能健运、能胜湿、能升清气。凌宗全发现，白术内酯Ⅰ有调节肠道功能、促进肠壁吸收的功能。桂枝：性味辛、甘，温，归心、肺、膀胱经。功擅温通经络，助阳化气。《主治秘[51]诀》：“开腠理，解表，去皮肤风湿”。现代药理研究发现，桂枝含有丰富的挥发油，其中主要为桂皮醛，桂枝除常用的作用外，还有抗炎及利尿的作用。薏苡仁：性味甘、淡，凉，归脾、胃、肺经。功擅利水渗湿、健脾。《本草纲目》：“薏苡仁，阳明药也，能健脾益胃……土能胜水除湿，故泄泻、水肿用之”。药理研究表明，薏苡仁内酯具有抑制小肠的作用，其脂肪油可以降低血糖。陈皮：性味辛、苦，温，归脾、肺经。功擅理气健脾，燥湿化痰。《本草纲目》：25 广州中医药大学2018届硕士学位论文[52]“其治百病，总取其理气燥湿之功”。宋保兰在陈皮的药理研究中发现，陈皮的主要成分之一陈皮苷具有积极防护肝脏疾病的作用，可以改善肝损伤、脂肪肝等疾病的症状。法半夏：性味辛，温，有毒，归脾、胃、肺经。功擅燥湿化痰、降逆止呕。《主治[53]秘要》云：“燥胃湿，化痰，益脾胃气……除胸中痰涎”。研究表明，半夏能够作用于迷走神经，发挥激动作用，从而产生镇吐的效果。枳壳：性味苦、辛、酸，温，归脾、胃、大肠经。功擅行气开胸、宽中除胀。《本草纲目》：“枳实、枳壳大抵其功皆能利气，气下则痰喘止，气行则痰满消，气通则痛[54]刺止，气利则后重除”。现代药理研究动物实验发现，枳壳可以通过松弛肠道血管，进而达到松弛抑制肠道的作用。厚朴：性味苦、辛，温，归脾、胃、肺、大肠经。功擅燥湿消痰，下气除满。《名[55]医别录》：“主温中，益气，消痰下气……止烦满，厚肠胃”。张淑洁在厚朴的现代药理研究中发现，厚朴的主要化学成分厚朴酚等物质具有清除过氧、超氧自由基从而达到抗氧化作用。通过本方的药理作用研究表明，五苓散加味这一方剂具有调脂、护肝及抗氧化等作用，本方以利水渗湿、健脾燥湿、化气利水为法，契合湿浊内停型NAFLD的病机，疗效显著。3.4研究结果分析在治疗效果方面，经过治疗前后中医证候积分比较，试验组总有效率为85.29%，对照组总有效率为61.76%，两组有显著性差异（P＜0.01），提示五苓散加味组在中医证候疗效上显著优于对照组。其中，试验组在改善右胁不适或胀闷、周身困重、大便黏滞不爽及倦怠无力的症状上较对照组更为优秀（P＜0.05），而在体态肥胖、脘腹胀满方面，作用尤为显著（P＜0.01）。但在食欲不振及头昏恶心方面，两组的疗效相当（P＞0.05）。说明，与对照组治疗相比，五苓散加味能够更有效地的减轻患者的部分症状。在改善肝功能方面，两组在治疗前均有不同程度的肝酶异常，经治疗，均有好转（P＜0.05）；且试验组对降低肝酶的作用优于对照组（P＜0.05），以ALT、AST尤为显著，说明五苓散加味在改善肝功能方面效果优于对照组治疗。在改善血脂水平方面，两组患者在治疗前均有一定的高脂血症，治疗后均有显著好转（P＜0.01）。与对照组治疗相比，五苓散加味在降低TC、TG、LDL上更为优秀，以TC、LDL尤为显著（P＜0.01）；但二者在提高HDL方面效果相当（P＞0.05）。在改善肝脏B超方面，治疗后，试验组的有效率为88.24%，对照组的有效率为61.76%，两组都能改善肝脏B超，其中，试验组的有效率高于对照组（P＜0.05），说明五苓散加味在改善肝脏B超方面效果优于对照组。在改善CAP值方面，治疗后，试验组的有效率为91.18%，对照组的有效率为26 五苓散加味治疗湿浊内停型非酒精性脂肪性肝病的临床观察64.71%，两组均有降低CAP值得作用，其中，试验组的有效率高于对照组（P＜0.05），说明五苓散加味在改善CAP值方面效果优于对照组。在改善BMI值方面，经治疗，两组治疗均有改善BMI指数的作用（P＜0.05），但试验组的作用更显著（P＜0.01），说明五苓散加味在减轻患者体重，BMI的疗效较对照组治疗显著。在安全性方面，试验组与对照组各有1例患者出现轻微腹泻，无特殊处理，可自行缓解，不良反应发生率均为5.88%；治疗前后基本生命体征监测，如心率、呼吸、血压，以及血、尿、大便常规检查和肾功能、心电图等安全指标均未发现有临床意义的异常改变，说明五苓散加味治疗NAFLD是安全有效的。综上，中药五苓散加味治疗湿浊内停型NAFLD具有明确的临床疗效，能够有效的改善患者的中医症状，又能降肝酶、血脂水平，在降体重的同时，还能改善脂肪肝。在服药过程中，相关的安全指标未见明显异常，提示这是一种安全有效的治疗方法。27 广州中医药大学2018届硕士学位论文结语NAFLD在我国已经成为继病毒性肝炎之后第二大慢性肝脏疾病，这与人们的生活习惯的改变密切相关，让人们的身体健康受到极大的危害，然而，现代医学尚无确切的治疗手段，相关的病因病机也在探索阶段。因此，从中医的角度出发，寻求一种安全有效的治疗方法意义重大。导师杨华教授总结多年临床经验，参考中医经典理论，旁涉诸家学说，组建五苓散加味方治疗湿浊内停型NAFLD，临床疗效确切。本研究以湿浊内停型NAFLD患者为观察对象，在基础治疗上，试验组予五苓散加味，对照组予维生素E软胶囊联合二甲双胍片，两组相关结果比较显示，五苓散加味能够有效的改善患者的中医症状，又能降肝酶、血脂水平，在降体重的同时，能改善脂肪肝。在服药过程中，相关的安全指标未见明显异常，提示这是一种安全有效的治疗方法，值得推广。尽管本研究疗效明确，但仍存在以下不足：第一，受客观条件限制，本试验无法采取双盲法，样本量偏少，病例来源也局限在海南省中医院肝病科门诊，试验的严谨性下降；其次，本研究仅是临床观察，未能进行相应的药理、病理、病因病机等的探讨，对研究结果的准确性存在一定影响。期望在今后的研究中，能进行大样本、多中心的随机双盲试验，进一步的明确五苓散加味治疗NAFLD的作用机理，更确切的证实其有效性及安全性，以利其更大范围的推广。28 五苓散加味治疗湿浊内停型非酒精性脂肪性肝病的临床观察参考文献[1]常彬霞,李保森,邹正升.《2016年欧洲肝病学会、欧洲糖尿病学会和欧洲肥胖学会临床实践指南:非酒精性脂肪性肝病》摘译[J].临床肝胆病杂志,2016,08:1450-1454.[2]叶俊钊,钟碧慧.非酒精性脂肪肝的研究历程与展望[J].世界华人消化杂志,2017,25(35):3094-3103.[3]董志霞,陆伦根.2015JSGE非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎循证临床实践指南解读[J].中国医学前沿杂志电子版,2015,7(4):19-22.[4]王素琴,黄缘.非酒精性脂肪肝病的研究进展[J].世界华人消化杂志,2014(23):3410-3415.[5]周峰,华春,李建梅.非酒精性脂肪肝的发病机制及其饮食干预[J].中国老年学,2013,33(21):5482-5484.[6]杨香香.水通道蛋白与非酒精性脂肪肝关系的研究进展[J].泸州医学院学报,2017,40(3):321-324.[7]周正龙,汪静.脂肪肝的中西医研究进展[J].中国中医药现代远程教育,2017,04:140-143.[8]赵泽华,范建高.2016年美国肝病年会非酒精性脂肪性肝病深度报道[J].实用肝脏病杂志,2017,20(1):21-24.[9]方彦鹏,焦俊,陈霞,等.脂肪肝的超声分度与血生化指标的相关性分析[J].临床超声医学杂志,2014,16(7):458-460.[10]庄小芳,孙洁,王晓波,等.瞬时弹性成像技术诊断非酒精性脂肪性肝病的性能评估[J].临床肝胆病杂志,2017,33(12):2366-2371.[11]RobertsK,ParedesAH,LisantiC,etal.ProspectiveComparisontoLiverBiopsyofControlledAttenuationParameterandProtonDensityFatFractionforPredictingDegreeofSteatosisinNon-AlcoholicFattyLiverDisease[J].JournalofHepatology,2016,64(2):S220-S220[12]DinaniRA,ToorJA.Transientelastographyincombinationwithclinicalmarkers(BARDscore,FIB-4,NFS)canbeusefulinpredictingthepresenceorabsenceofadvancedfibrosisinpatientswithnonalcoholicfattyliverdisease.Hepatology,2016,64（S1）:560A.[13]洪泽,陈思颖,杨文娟等.膳食营养摄入对非酒精性脂肪性肝病的影响[J].临床肝胆病杂志,2016,03:561-564.[14]范建高.中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)[J].中国医学前沿杂志电子版,2012,04(7):4-10.[15]晋娜,陈文鹤.中小强度有氧运动对肥胖症患者脂肪肝的影响[J].上海体育学院学报,2012,36(6):58-61.[16]ZhangHJ,HeJ,PanLL,etal.EffectsofModerateandVigorousExerciseonNonalcoholicFattyLiverDisease:ARandomizedClinicalTrial.[J].JamaInternalMedicine,2016,176(8):1074.[17]HashidaR,KawaguchiT,BekkiM,etal.Aerobicvs.resistanceexerciseinnon-alcoholicfattyliverdisease:Asystematicreview[J].JournalofHepatology,2017,29 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广州中医药大学2018届硕士学位论文附录附录1：编号随机数字进入组别编号随机数字进入组别191试验组3576对照组263试验组3668对照组357试验组3718对照组473试验组3825试验组574对照组3943试验组688对照组4038对照组735试验组4156对照组831试验组4288对照组999试验组4365试验组1003试验组4477试验组1109试验组4544对照组1251试验组4670对照组1333试验组4798对照组1474对照组4812对照组1528对照组4977试验组1645试验组5061试验组1763试验组5168对照组1855试验组5254对照组1990对照组5364对照组2052对照组5437试验组2191试验组5560对照组2231试验组5670对照组2383试验组5778对照组2481试验组5832对照组2572对照组5991试验组2662对照组6007试验组2788对照组6163试验组2870对照组6252对照组2935试验组6358对照组3037试验组6486对照组3187试验组6590对照组3278对照组6603试验组3348对照组6777试验组3494对照组6867试验组32 五苓散加味治疗湿浊内停型非酒精性脂肪性肝病的临床观察附录2：五苓散加味治疗湿浊内停型NAFLD的临床调查表病例编码：病例纳入标准：①符合NAFLD西医诊断标准；是□否□②符合NAFLD湿浊内停证中医诊断标准；是□否□③年龄在18-65周岁之间，男性或女性；是□否□④未曾使用其他治疗脂肪肝的药物，或在纳入试验4周前己停用相关治疗药物；是□否□⑤自愿受试并签署知情同意书者。是□否□如果以上任何一项回答是“否”，则受试者不能进入研究。病例排除标准：①合并有酒精性肝病、病毒性肝炎、自身免疫性肝病、药物性肝病等其他可致脂肪肝是□否□的疾病；②合并有消化系统、心脑血管、肺、肾及内分泌血系统等严重原发疾病者；是□否□③准备妊娠、妊娠期或哺乳期妇女；是□否□④正在服用或近期内曾经服用可导致肝脏酶谱升高的中西药物者；是□否□⑤对本研究药物过敏或者过敏体质者；是□否□⑥近期或正在参加其他临床药物试验者；是□否□⑦依从性差，不能合作完成研究者。是□否□如果以上任何一项回答为“是”，则受试者不能进入研究。受试者是否进入本研究：是□否□一般资料记录(请在选择项目的□内打“√”，或在横线上工整填写)一般情况（人口学调查）请在选择项目的□内打“√”，或在横线或□上填写33 广州中医药大学2018届硕士学位论文出生年月:□□□□年□□月□□日性别:□男□女2身高:□□□cm体重:□□□.□kg体重指数BMI（kg/m）病程：□□年婚姻状况：□已婚□未婚饮酒情况:饮酒是□（饮酒量□□□g/d，□□年）否□组别：□试验组□对照组生命体征：心率：次/分呼吸：次/分血压:/mmHg体温：℃既往病史：有□具体疾病：无□中医证候辨证标准证型症状是否符合主症:□①体态肥胖；□②右胁不适或胀闷；□③周身困重；□④大便黏滞不爽；湿浊内停证次症:□①脘腹胀满；□②倦怠无力；是□否□□③食欲不振；□④头昏恶心；舌脉象：舌质淡，舌苔白腻，脉弦或滑。附：证型确定：具备主症2项和（或）2项以上，次症1项和（或）1项以上，参考舌脉象。生化指标：指标治疗前治疗12周指标治疗前治疗12周TCTGHDLLDLALT(IU/L)AST(IU/L)ALP(IU/L)GGT(IU/L)其他异常指标：FibroScan-CAP（502B）检测脂肪变程度(dB/m)和肝脏硬度(Kpa)：指标治疗前治疗12周CAP(dB/m)34 五苓散加味治疗湿浊内停型非酒精性脂肪性肝病的临床观察B超检查指标治疗前治疗12周肝脏描述脂肪肝程度分级(轻重中)不良事件记录：登记日期:20□□年□□月□□日描述症状及体征化验指标处理措施下列情况应终止研究（1）严重的或危及生命不良事件；（2）受试者不能遵守方案要求；（3）根据研究者的判断，考虑受试者健康，须终止研究；（4）受试者的要求（受试者在任何时间因任何原因要求终止研究）；（5）其他：是否终止研究是□否□35 广州中医药大学2018届硕士学位论文附录3：中医证候观察表症状中医证候评分标准治疗前治疗后无（0分）：体重指数在18.5-23.9之间□□轻（1分）：体重指数在24-26.9之间□□体态肥胖中（2分）：体重指数在27-29.9之间□□重（3分）：体重指数在30以上□□无（0分）：未见不适□□右胁不适或轻（1分）：隐隐作痛或胀闷□□胀闷中（2分）：时作时止□□重（3分）：持续胀闷不适□□无（0分）：无周身困重□□轻（1分）：活动后周身困重□□周身困重中（2分）：未活动亦感周身困重□□重（3分）：周身困重明显□□无（0分）：无大便黏滞不爽□□大便黏滞不轻（1分）：偶有大便黏滞不爽□□爽中（2分）：时常有大便黏滞不爽□□重（3分）：大便皆黏滞不爽□□无（0分）：未见不适□□轻（1分）：隐隐有胀满不适□□脘腹胀满中（2分）：时作时止□□重（3分）：持续胀满不适□□无（0分）：未见倦怠乏力□□轻（1分）：活动后倦怠乏力□□倦怠乏力中（2分）：未活动亦感倦怠乏力□□重（3分）：倦怠乏力明显□□无（0分）：食欲正常□□食欲不振轻（1分）：偶有食欲不振□□36 五苓散加味治疗湿浊内停型非酒精性脂肪性肝病的临床观察中（2分）：经常食欲不振□□重（3分）：不欲饮食□□无（0分）：未见恶心呕吐□□轻（1分）：偶有恶心无吐，每天≤2次□□恶心欲吐中（2分）：经常恶心，每天3-4次，呕吐痰涎□□重（3分）：明显恶心，呕吐食物残渣□□症候总积分注：在相应的“□”上打“√”。37 广州中医药大学2018届硕士学位论文附录4：技术路线图相关文献回顾、整理和分析、预实验设计研究方案，确立病例选择标准收集病例（拟68例）采用随机数字表进行随机分组中药试验组34例西药对照组34例基础治疗+五苓散加味方基础治疗+维生素E软胶12周囊+二甲双胍片12周治疗前及治疗后记录观察指标整理数据并录入数据库，运用spss22.0软件进行统计分析撰写论文38 五苓散加味治疗湿浊内停型非酒精性脂肪性肝病的临床观察附录5：英文缩略语缩略语英文全称中文全称NAFLDNonalcoholicfattyliverdisease非酒精性脂肪性肝病NAFLNonalcoholicfattyliver非酒精性脂肪性肝NASHNonalcoholicsteatohepatitis非酒精性脂肪性肝炎LFLiverfibrosis肝纤维化LCLivercirrhosis肝硬化HCCHepatocellularcarcinoma肝细胞癌IRInsulinresistance胰岛素抵抗BMIBodymassindex身体质量指数TCTotalcholesterol总胆固醇TGTriglyceride甘油三酯LDLLowdensitylipoprotein低密度脂蛋白HDLHighdensitylipoprotein高密度脂蛋白ALTAlanineaminotransferase谷丙转氨酶ASTAspartateaminotransferase谷草转氨酶GGTGlutamyltranspeptidase谷氨酰转肽酶39 广州中医药大学2018届硕士学位论文在校期间发表论文情况发表论文：[1]洪丹，程亚伟，杨华.杨华教授治疗脾胃病的学术思想和经验简介[J].中国医药导报.2018（已录用）.参与课题：[1]基于CAP技术探讨非酒精性脂肪肝中医湿证与脂肪度的关联性研究.2017.01-2018.12.排名第10。40 五苓散加味治疗湿浊内停型非酒精性脂肪性肝病的临床观察致谢三年的求学之路即将结束，研究生毕业是学生生涯的一个小站点，也是医学之路的一个小起点。三年的跟师学习、理论学习以及临床实践，让我成长了许多。感谢导师杨华教授在生活中、学习中、专业上对我得教导与帮助，老师治学严谨，对待病人耐心细致，热爱工作，是我学习的榜样。感谢海南省中医院脾胃肝病科各位老师对我的耐心教导与帮助。感谢广州中医药大学各位师兄师姐以及同学的支持，在淳朴的校园里，是你们陪伴着我一起成长的。感谢永远无条件支持我的父母与兄长，是你们让我有了一往无前的勇气。最后再次衷心的感谢所有帮助过我的老师、师兄师姐、同学、朋友们！41 广州中医药大学2018届硕士学位论文42