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学校代码：１０２８５学号：２０１８７７３４００５、ＭＷ、考ＳＯＯＣＨＯ同等学力人员硕士学位论文脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析Ｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｎｍｅｓｉｎｕｉｍｂｉｌｉａｌｃｏｒｄｂｌｏｏｄｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｌａｎｔａｔｉｏｎｂｅｈｖｅｅｎｈｕｍａｎｉｐ研究生姓名翟宗指导教师姓名王易专业名称儿科学研究方向小儿血液与肿瘤所在院部苏州大学附属儿童医学院论文提交日期２０１８年５月 ｔ苏州大学学位论文独创性声明，独立本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下进行研宄工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含其他个人或集体已经发表或撰写过的研宄成果，也不含为获得苏州大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研宄作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明？本人承担本声明的法律责任。ｆｌ：论文作者签名备日期－：１ｊ 苏州大学学位论文使用授权声明本人完全了解苏州大学关于收集、保存和使用学位论文的规定，。即：学位论文著作权归属苏州大学本学位论文电子文档的内容和纸一质论文的内容相致。苏州大学有权向国家图书馆、中国社科院文献（含万方数据电子出版社、信息情报中心、中国科学技术信息研宄所）中国学术期刊（光盘版）电子杂志社送交本学位论文的复印件和电子文档，允许论文被査阅和借阅，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存和汇编学位论文，可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索。涉密论文口本学位论文属在年月解密后适用本规定？非涉密论文□论文作者签名：日期：讀斗１导师签名：日期： 脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析中文摘要脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析中文摘要异基因造血干细胞移植(Allogeneichematopoieticstemcelltransplantation，allo-HSCT)是当今治疗血液系统疾病及免疫缺陷病的重要手段。自1988年世界首例脐血移植(CordBloodTransplantation，CBT)治疗范可尼贫血取得胜利和世界范围内脐血库的逐步建立和完善，脐血移植已被许多国家特别是欧美及日本越来越多地应用于多种疾病的治疗，并且疗效显著。本研究通过回顾性分析我院62例脐血移植患儿的临床资料，旨在比较供体脐带血人类白细胞抗原（HumanLeucocyteAntigen，HLA）相合与错配在粒细胞植入、血小板植入、急性移植物抗宿主病（acutegraft-versus-host-disease，aGVHD）、CMV感染、移植相关死亡（Transplant-relatedmortality，TRM）、总体生存率（Overallsurvival,OS）及无事件生存率（Eventfreesurvival，EFS）等方面的差异，为儿童脐带血移植供体选择提供技术指标。目的：通过探讨供体脐带血白细胞抗原相合与错配移植治疗儿童血液系统疾病的疗效及预后指标的分析，为儿童脐带血移植供体选择提供技术指标。方法：2011年4月至2017年11月本中心共完成单份脐带血移植62例，男性患儿42例，女性20例。均行单份脐血移植。恶性血液病40例，其中，急性髓系白血病（Acutemyeloidleukemia，AML）合计23例，急性淋巴细胞白血病（Acutelymphocyticleukemia，ALL）合计12例，慢性髓细胞性白血病（Chronicmyeloidleukemia，CML）合计2例，骨髓增生异常综合症（Myelodysplasticsyndrome，MDS）合计3例；非恶性血液病合计22例，包括湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合症（Wiskott-Aldrichsyndrome，WAS）计14例，重型再生障碍性贫血（Severeaplasticanemia，SAA）I 中文摘要脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析计3例，范可尼贫血（Fanconianemia，FA）计1例，重症联合免疫缺陷病（Severecombinedimmunodeficiencydisease，SCID）计1例，先天性免疫缺陷病计（Congenitalimmunodeficiencydisease，CID）1例，先天性粒细胞缺乏（Congenitalgranulocytedeficiency，CGD）计1例，高IgM血症计（HyperIgMimmunodeficiency）1例。对脐血、受者双方进行低分辨HLA-A,B,DRB1、部分再行高分辨HLA-A,B,C,DR,DQ配型，其中低分辨6/6相合23例，5/6相合35例，4/6相合4例；高分辨10/10相合9例，8-9/10相合24例，<8/10相合18例。选用单份脐带血的总有核细胞数775（0.58-28.98）x10/kg，中位数6.84x10/kg；CD34+细胞数（0.47-15.8）x10/kg，5中位数3.68x10/kg。预处理方案主要采用改良马利兰/环磷酰胺（BU/CY）或全身照射/环磷酰胺（TBI/CY）。所有的受体均接受环孢霉素A（或他克莫司）、霉酚酸酯（CsA+MMF）的强化联合免疫抑制，以预防移植物抗宿主病（GVHD），并积极防治移植后其他并发症。随访时间截止为2017年11月31日，中位随访时间为22.7个月(2天～79个月)。回顾性分析本移植中心62例脐血移植患者的疗效，按低分辨配型分6/6相合、5/6相合、4/6相合三组，再按高分辨分为10/10相合、8-9/10相合、<8/10相合三组，分别比较各组在总体生存率（OS）及无事件生存率（EFS）、中性粒细胞植入、血小板植入、aGVHD发生率、移植后CMV感染情况、移植相关死亡（TRM）方面的差异。结果：1截止至随访结束日期，62例患儿中12例死亡，余均无事件生存至随访结束，总生存率为80.6%。6/6组、5/6组、4/6组OS/EFS分别为87.0%（20/23）、77.1%（27/35）、75%（3/4），三者无统计学意义（P=0.587）；按高分辨分组，10/10组、8-9/10组、<8/10组OS/EFS为100%（9/9）、87.5%（21/24）、61.1%（11/18），存在统计学差异（P=0.032）。6/6相合组中性粒细胞植入率为95.6%（22/23），5/6相合组88.6%（31/35），4/6相合组100%（4/4），三者无统计学意义（P=0.744）；其中6/6相合组中，10/10相合组植入率100%（9/9），8-9/10相合90%（9/10），<8/10相合100%（2/2），三者无统计学意义（P=1）；5/6相合组中，8-9/10相合100%（14/14），<8/10相合76.9%（10/13），两者无统计学意义（P=0.0978）。6/6相合组血小板植入率为91.3%（21/23），5/6相II 脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析中文摘要合组82.8%（29/35），4/6相合组100%（4/4），三者无统计学意义（P=0.693）；其中6/6相合组中，10/10相合组植入率100%（9/9），8-9/10相合90%（9/10），<8/10相合100%（2/2），三者无统计学意义（P≈1.00）；5/6相合组中，8-9/10相合92.9%（13/14），<8/10相合69.2%（9/13），两者无统计学意义（P=0.165）。6/6相合组中性粒细胞植植入时间中位数15.5天，5/6相合组16天，4/6相合组15天，三者无统计学意义（P=0.696）；其中6/6相合组中，10/10相合组粒细胞植入时间中位数15天，8-9/10相合14天，<8/10相合16.5天，三者无统计学意义（P=0.817）；5/6相合组中，8-9/10粒细胞植入时间中位数16.5天，<8/10相合16天，两者无统计学意义（P=0.678）。血小板植入时间，6/6相合组中位数30天，5/6相合组24天，4/6相合组20.5天，三者无统计学意义（P=0.68）；6/6相合组中，10/10相合组血小板植入时间中位数32天，8-9/10相合34天，<8/10相合25.5天，三者无统计学意义（P=0.813）；5/6相合组中，8-9/10粒细胞植入时间中位数20天，<8/10相合20天，两者无统计学意义（P=0.946）。CBT后aGVHD的发生率，6/6相合组61.9%（13/21），5/6相合组62.1%（18/29），4/6相合组75%（3/4），三者无统计学意义（P=0.913）；6/6组中，10/10相合组发生率44.4%（4/9），8-9/10相合66.7%（6/9），<8/10相合100%（2/2），三者无统计学意义（P=0.54）；5/6相合组中，8-9/10相合61.5%（8/13），<8/10相合64.3%（8/11），两者无统计学意义（P=1.00）。发生CMV感染者共39例，6/6相合组60.9%（14/23），5/6相合组65.7%（23/35），4/6相合组50%（2/4），三者无统计学意义（P=0.77）；10/10相合组77.8%（7/9），8-9/10相合组75%（18/24），<8/10相合组55.6%（10/18），三者无统计学意义（P=0.378）。62例患儿总体移植相关死亡率（TRM）为19.4%，6/6相合组13.0%（3/23），5/6相合组22.9%（8/35），4/6相合组25%（1/4），三者无统计学意义（P=0.587）；其中，6/6组中，10/10相合组发生率0%（0/9），8-9/10相合20%（2/10），<8/10相合0%（0/2），三者无统计学意义（P=0.571）；5/6相合组中，8-9/10相合7.1%（1/14），<8/10相合46.2%（6/13），两者有统计学意义（P=0.0329）。结论：（1）对于脐血移植的儿童血液病患者而言，接受HLA4-5/6位点相合与全相合III 中文摘要脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析移植在植入率及aGVHD发生率、生存率并无明显差别；（2）随着高分辨不相合位点的增加，移植相关死亡率（TRM）有所增高，高分辨配型可优化脐血供体的选择。关键词：人类白细胞抗原；脐带血造血干细胞移植；儿童；血液病；移植相关死亡率。作者：翟宗指导教师：王易IV 脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析英文摘要Efficacyofclinicaloutcomesinumbilialcordbloodstemcelltransplantationbetweenhumamleucocyteantigenmatchedandmismatchedinthetreatmentofchildrenwithhematologicaldiseases.AbstractAllogeneichematopoieticstemcelltransplantation(allo-HSCT)isanimportantwaytocurerefractoryhematologicalmalignanciesandimmunodeficiencydisease.SincethesuccessofCordBloodTransplantation(CBT)intheworldin1988andtheestablishmentandimprovementofumbilicalcordbloodbanksallovertheworld,umbilicalcordbloodtransplantationhasbeenwidelyusedinthetreatmentofdiseasesinmanycountries,especiallyinEuropeandAmericaandJapan.Worldmulti-centercasesreportedthatunrelatedHLA1to2locusmismatchedCBTandunrelatedHLAmatchedbonemarrowtransplantationhasthesamelong-termefficacyanditidentifiesthestatusofCBTinchildandadulthematopoieticstemcelltransplantation.Inthisstudy,weretrospectivelyanalyzedtheclinicaldataof62childrenwithcordbloodtransplantationinourhospital.Theaimofthisstudywastocomparetheclinicaloutcomesbetweenhumamleucocyteantigen(HLA)matched(HLA-M)andHLAmismatched(HLA-mis)cordbloodstemcelltransplantationinthetreatmentofchildrenwithhematologicaldiseasesonoverallsurvival(OS),eventfreesurvival(EFS),neutrophilengraftment,plateletengraftment,acutegraftversushostdisease(aGVHD),cytomegalovirusinfectionandtransplantation-relatedmortality(TRM),toprovidetechnicalindicatorsfortheselectionofcordbloodtransplantationdonorinchildren.Objective：ToanalyzethecurativeeffectandprognosisofchildrenwithhematologicaldiseasesV 英文摘要脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析treatedbyHLAmatchedandHLAmismatchedcordbloodstemcelltransplantation,andtoprovidetechnicalindicatorsfortheselectionofcordbloodtransplantationdonorinchildren.Method：Sixty-twochildrenwithhematologicaldiseasesweretreatedwithunrelatedcordbloodtransplantation,42malesand20femaleswereenrolledintheChildren'sHospitalofSuzhouUniversityfromApril2011toNovember2017,withallcasesusedsingleumbilicalcordbloodtransplantation.Therewere40casesofmalignanthematologicdisease,including23casesofacutemyeloidleukemia(AML),12casesofacutelymphoblasticleukemia(ALL),2caseofchronicmyeloidleukemia(CML),3casesofmyelodysplasticsyndrome(MDS)and22casesofnon-maligancehematologydisease,including14casesofWiskott-Aldrichsyndrome(WAS),3casesofsevereaplasticanemia(SAA),1casesofFanconianemia(FA),severecombinedimmundeficiency(SCID)1case,1caseofcongenitalimmunodeficiencydisease,1caseofcongenitalgranulocytedeficiency,1caseofhighIgMsyndrome.LowresolutionHLA-A,BandDRB1wereperformedoncordbloodandrecipients.Thenumberoftotalnucleatedcellsinsinglecordblood77transplantationis(0.58-28.98)x10/kg,themedianof6.84x10/kg;thenumberofCD34+55cellsis(0.47-15.8)x10/kg,themedianof3.68x10/kg.TheconditioningregimenswasmainlymodifiedwithMaryland/cyclophosphamide(BU/CY)ortotalbodyirradiation/cyclophosphamide(TBI/CY).AllreceptorsreceivedenhancedcombinedimmunosuppressionofcyclosporinA(ortacrolimus),mycophenolatemofetilandmethotrexate(CsA+MMF+MTX)topreventgraftversushostdisease(GVHD).Activepreventionandtreatmentofothercomplicationsaftertransplantation.Thefollow-upperiodwasNovember31,2017,andthemedianfollow-upwas22.7months(2daysto79months).Theeffectsof62casesofcordbloodtransplantationwereanalyzedretrospectively.ThenumberofumbilicalcordbloodwasdividedintolowresolutiongroupofHLA-Mof6/6,HLA-misof5/6andHLA-misof4/6.ThendividedthemagainintohighresolutionVI 脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析英文摘要groupofHLA-Mof10/10,HLA-misof8-9/10andHLA-misoflessthan8/10.Comparingtheoverallsurvival(OS),eventfreesurvival(EFS),neutrophilengraftment,plateletengraftment,acutegraftversushostdisease(aGVHD),cytomegalovirusinfectionandtransplantation-relatedmortality(TRM)betweenthosegroups.Result：Attheendofthefollow-upperiod,12ofthe62childrendiedandtheoverallsurvivalratewas80.6%andatthattimetheoverallsurvivalratewasthesametotheeventfreesurvivalrate.TheoverallsurvivalrateofHLA-Mof6/6,HLA-misof5/6andHLA-misof4/6was87.0%(20/23)、77.1%(27/35)、75%(3/4),Therewasnosignificantdifferencebetweenthethreegroups(P=0.587),TheoverallsurvivalrateofhighresolutiongroupHLA-Mof10/10,HLA-misof8-9/10andlessthan8/10was100%(9/9)、87.5%(21/24)、61.1%(11/18),whichwasstatisticallysignificantdifference(P=0.032).TheneutrophilengraftmentrateofHLA-Mof6/6was95.6%(22/23),asHLA-misof5/688.6%(31/35),HLA-misof4/6100%(4/4),Therewasnosignificantdifferencebetweenthethreegroups(P=0.744).Intothegroupof6/6,itwasdividedintohighresolutionofHLA-Mof10/10,HLA-misof8-9/10andlessthan8/10,theratewas100%(9/9),90%(9/10),100%(2/2),andtheresultshowedtherewasnosignificantdifferencebetweenthethreegroups(P=1).Intothegroupof5/6,itwasdividedintohighresolutionofHLA-misof8-9/10andlessthan8/10,andtheratewas100%(14/14),76.9%(10/13),wasnodifference(P=0.0978).TheplateletengraftmentrateofHLA-Mof6/6was91.3%(21/23),asHLA-misof5/682.8%(29/35),HLA-misof4/6100%(4/4),Therewasnosignificantdifferencebetweenthethreegroups(P=0.693).Intothegroupof6/6,itwasdividedintohighresolutionofHLA-Mof10/10,HLA-misof8-9/10andlessthan8/10theratewas100%(9/9),90%(9/10),100%(2/2),theresultshowedtherewasnosignificantdifferencebetweenthethreegroups(P=1).Intothegroupof5/6,itwasdividedintohighresolutionofHLA-misof8-9/10andlessthan8/10,andtheratewas92.9%(13/14),69.2%(9/13),wasnodifference(P=0.165).TheneutrophilengraftmenttimeofHLA-Mof6/6was15.5days,asHLA-misof5/6VII 英文摘要脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析was16days,HLA-misof4/6was15days,Therewasnosignificantdifferencebetweenthethreegroups(P=0.696).Intothegroupof6/6,itwasdividedintohighresolutionofHLA-Mof10/10,HLA-misof8-9/10andlessthan8/10,thetimewas15days,14daysand16.5days,theresultshowedtherewasnosignificantdifferencebetweenthethreegroups(P=0.817).Intothegroupof5/6,itwasdividedintohighresolutionofHLA-misof8-9/10andlessthan8/10,andthetimewas16.5days,16days,wasnodifference(P=0.678).TheplateletengraftmenttimeofHLA-Mof6/6was30days,asHLA-misof5/624days,HLA-misof20.5days,Therewasnosignificantdifferencebetweenthethreegroups(P=0.68).Intothegroupof6/6,itwasdividedintohighresolutionofHLA-Mof10/10,HLA-misof8-9/10andlessthan8/10thetimewas32days,34daysand25.5days,theresultshowedtherewasnosignificantdifferencebetweenthethreegroups(P=0.813).Intothegroupof5/6,itwasdividedintohighresolutionofHLA-misof8-9/10andlessthan8/10,andthetimebothwas20days,wasnodifference(P=0.946).TheincidenceofacuteGVHDwas61.9%(13/21),62.1%(18/29)and75%(3/4)inthethreegroupoflowresolutionrespectively.Therewasnosignificantdifferencebetweenthethreegroups(P=0.913).Intothehighresolutiongroupof6/6,theresultswere44.4%(4/9)，66.7%(6/9)，100%(2/2)ofHLA-Mof10/10,HLA-misof8-9/10andlessthan8/10，andwasnodifference(P=0.54).Intothegroupof5/6,itwasdividedintohighresolutionofHLA-misof8-9/10andlessthan8/10,theratewas61.5%(8/13)vs64.3%(8/11)(P=1.00).CMVinfectionratewas60.9%(14/23)inHLA-Mof6/6,65.7%(23/35)inHLA-misof5/6,50%(2/4)inHLA-misof4/6,wasnodifference(P=0.77).InhighresolutiongroupofHLA-Mof10/10,HLA-misof8-9/10andlessthan8/10,therewasnosignificantdifferencebetweenthreegroups(77.8%(7/9)vs75%(18/24)vs55.6%(10/18),P=0.378)).62casesoftotaltransplant-relatedmortality(TRM)was19.4%,ofwhich13.0%(3/23)inHLA-Mof6/6,22.9%(8/35)inHLA-misof5/6,25%(1/4)inHLA-misof4/6,therewasnosignificantdifferencebetweenthreegroups(P=0.587).Intothehighresolutiongroupof6/6,theresultswere0%(0/9)，20%(2/10)，0%(0/2)ofHLA-Mof10/10,HLA-misof8-9/10andlessthan8/10，andwasnodifference(P=0.571).Intothegroupof5/6,itwasdividedVIII 脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析英文摘要intohighresolutionofHLA-misof8-9/10andlessthan8/10,theratewas7.1%(1/14)vs46.2%(6/13)(P=1.00),whichwasstatisticallysignificantdifference(P=0.0329).Conclusion：(1)Therewasnosignificantdifferenceintheengraftmentrate,theincidenceandtheseverityofaGVHD,CMVinfection,transplantation-relatedmortality,overallsurvivalratebetweentransplantationofHLAmismatchedof4-5/6andHLAmatched.(2)BythemismatchedlocisofHLAincreased,transplant-relatedmortality(TRM)increasedtoo.ThetechnologyofhighresolutioncanhelpustochooseabetterUCBdonor.Keywords:Humamleucocyteantigen;Cordbloodstemcelltransplantation;Children;Hematologicaldiseases;transplant-relatedmortality(TRM).Keywords：humamleucocyteantigen(HLA);umbilialcordbloodstemcelltransplantation(UCBT);children;hematologicaldiseases;transplant-relatedmortality(TRM).Writtenby：ZongDiSvpervisedby：YiWangIX 脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析目录前言..................................................................................................................................1研究对象................................................................................................................................41.病例材料....................................................................................................................42.诊断标准....................................................................................................................43.脐带血情况................................................................................................................4研究方法................................................................................................................................51.HLA配型的检测.......................................................................................................52.预处理方法................................................................................................................53.脐带血的选择和输注................................................................................................54.脐带血植入的标准....................................................................................................65.GVHD预防、诊断和治疗........................................................................................66.CMV感染的预防、诊断和治疗..............................................................................87.其他并发症的防治....................................................................................................98.移植后支持治疗........................................................................................................99.相关定义....................................................................................................................910.随访时间................................................................................................................1011.统计方法................................................................................................................10结果................................................................................................................................111.临床病例及移植特征..............................................................................................112.各配型组移植观察指标对比分析汇总..................................................................133.OS和EFS.................................................................................................................154.造血重建..................................................................................................................175.急性GVHD.............................................................................................................186.CMV感染................................................................................................................207.TRM..........................................................................................................................21讨论................................................................................................................................24结论................................................................................................................................26参考文献..............................................................................................................................27综述................................................................................................................................31英汉双解缩略词表..............................................................................................................45致谢................................................................................................................................48 脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析前言前言异基因造血干细胞移植中，HLA的供体和受体之间的匹配与移植治疗死亡率，急性移植物抗宿主病、造血重建时间等均有相关，对于少数民族和少数民族患者而言[1]，他们通常找不到合适的无关供体（Unrelateddonor，URD）。事实上，在近期的一项国家级的骨髓捐赠计划研究中发现，欧洲白人患者中75%有可能确定8/8HLA相合（中分辨）的URD，而在非洲和拉美裔血统起源的患者中，这个比例只有20%和50%[2]。随着各种支持治疗技术的提高，HLA错配移植进行得越来越频繁，且越来越重视HLA错配的影响，近期一项荟萃分析[3]，通过对13项研究、13446例血液系统恶性疾病患者全相合无关供体（Matchedunrelateddonor,MUD）与错配无关供体（Mismatchedunrelateddonor,MMURD）移植间比较，结论发现：在亲缘移植中，在HLA-A、HLA-B和HLA-DR一个位点的错配，被认为是可以接受的，但是其aGVHD的发生率较亲缘全相合或者无关供体移植更高。在非亲缘骨髓或外周血造血干细胞移植，受供者HLA-A，HLA-B，HLA-C与HLA-DRB1等位基因相合是最可取的，而在HLA-A，B或C位点的错配明显降低了存活率。近年来，脐带供体脐血移植（CBT）已成为造血系统恶性肿瘤患儿和成人缺乏造血干细胞的一种可行的替代来源[4-7]，并且可以容忍的HLA差异的增加使CBT成为造血干细胞的非常有吸引力的替代来源。数年来，多个回顾性研究已经证明，CBT在恶性血液病患者的治疗中可以达到与无关供体相当的无病生存率（Diseasefreesurvival，DFS）[8-10]。此外，许多研究证实，与URD移植相比，CBT治疗恶性肿瘤复发率低，提示脐血（CB）可以作为复发高危患者首选治疗[8-10]。脐血干细胞（Cordblood，CB）的应用是上世纪70年代末发展起来的，HalBroxmeyer实现了将CB从实验室应用到临床的关键工作[11,12]。自从人类1988年第一次进行脐血干细胞移植（CBT）以来[13]，我们在CBT领域学到的东西越来越丰富，脐血库已经在世界各地建立起来，目前已进行了35000例以上的CBT治疗。与骨髓移植相比，由于胚胎细胞的相对不成熟，CB的淋巴细胞较骨髓（BM）干细胞或者外周血（PB）淋巴细胞有较低的同种异体反应性[14]。因此，HLA错配的CB和受体之间有更好的耐受性，且脐血以T淋巴细胞为主的免疫细胞并不成熟，移植物抗宿主病发生率低，程度轻[15,16]，而移植物抗白血病(Graftversusleukemia，GVL)1 前言脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析效应并没被削弱，在HLA配型选择方面，CB也较骨髓干细胞移植（Bonemarrowtransplant，BMT）和外周血造血干细胞移植（Peripheralbloodstemcelltransplant，PBSCT）来得简单易行[17-19]。传统意义上来说，HLA配型HLA-A、HLA-B、HLA-DRB1相合供体即可用于移植，而对于1-2个位点不和的供体，如果细胞数量足够，即可用于移植治疗[20-22]。大多数患者，甚至包括那些来自于少数民族群体甚至骨髓库中供体较为罕见的单倍型均可找到合适的CB干细胞供体。冻存的CB干细胞还具有以下优势，如确认后立即可以使用，减少受体移植等待的时间，细胞处理和长时间储存的过程中对供体不造成伤害，且没有普通捐髓者的相关风险，对母婴均无伤害[23]，且脐血因存在胎盘屏障的保护，通常不易被EB病毒和巨细胞病毒等侵及。由于自愿捐赠的供者和脐带血的库存量不断的增加，对于儿童患者而言，搜索供体过程中，常可有较多的供体选择。因此，一些回顾性研究[17,24]，包括荟萃分析[25]，直接比较了无关供体移植与脐带血移植在恶性疾病患儿（主要是白血病）中的疗效，以帮助临床医生选择最合适的供体。其结果总体而言，与无关供体移植的儿童相比，CB移植受者通常能更早得到移植治疗，在CB移植，中性粒细胞和血小板植入存在延迟，急性移植物抗宿主病呈下降趋势，与BMT相比，两者OS并没有显著不同。值得注意的是，所有这些早期的研究分析HLA配型使用的是低分辨为HLA-A、B分型，高分辨HLA-DRB1分型，目前的选择则是基于高分辨分型（等位基因）在HLAI类抗原（HLA-A，B，和C）和II类抗原（DRB1和DQB1）的配型结果而实施的。由此，以CIBMTR和NYCB项目为代表，Eapen和同事们（2007年）回顾分析了接受移植的855例急性白血病患儿，其中503例接受了无关供体脐带血移植，282例接受了无关供体骨髓移植[8]，相对于骨髓移植（HLA全相合和错配），移植后42天内中性粒细胞植入的累积发生率明显低于错配的CB移植（p<0.0001）。全相合的CB移植也显示以上的植入趋势（p=0.06）。与HLA全相合的BMT相比，2个位点不和的错配脐血和1个7位点不和但植入较少有核细胞数（TNC<3x10/kg）的脐带血移植，其非复发死亡率（Non-relapsemortality，NRM）升高。5年无白血病生存率（Leukemia-freesurvival，LFS）方面：HLA全相合BMT为38%，HLA错配的BMT为37%，HLA全相合CBT为60%，77单份HLA错配脐带血且TNC<3x10/kg的CBT为36%，单份HLA错配CBT但TNC>3x10/kg的CBT为45%，双份HLA全相合CBT为33%。总的来说，以上数据均支持实施无关供2 脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析前言体脐带血干细胞移植的可行性，并证明它是一种儿童可接受的替代无关供体HLA全相合骨髓移植的方法。同时期，儿童接受无关供体脐带血移植治疗特定疾病的很多回顾分析也得以报道，其中包括急性淋巴细胞白血病（ALL）[17,26]，急性髓系白血病（AML）[27]，骨髓增生异常综合征（MDS）[28]，单核细胞白血病（Juvenilechronicmyelomonocyticleukemia，JMML）[29]，血红蛋白病[30,31]，Hurler综合征[32]，范可尼贫血[33]和原发性免疫缺陷病[34]。目前而言，全球拥有超过680000份脐血存储在脐血库中。几乎每例患者都能够找到一份HLA配型至少4/6相合的脐血，脐血造血干细胞在近30年内得到了广泛的研究和临床应用，本研究通过回顾性分析我院62例脐血移植患儿的临床资料，旨在比较供体脐带血人类白细胞抗原相合与错配在粒细胞植入、血小板植入、移植物抗宿主病（GVHD）、CMV感染、移植相关死亡（TRM）、总体生存率（OS）及无事件生存率（EFS）等方面的差异，为儿童脐带血移植供体选择提供技术指标。3 研究对象脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析研究对象1.病例材料2011年4月至2017年11月在苏州大学附属儿童医院单份脐带血移植的62例儿童血液病患儿，男性患儿42例，女性20例。其中恶性血液病40例，包括急性髓系白血病（acutemyelocyticleukemia，AML）23例，急性淋巴细胞白血病（acutelymphocyticleukemia，ALL）12例，慢性髓细胞性白血病（chronicmyelogenousleukemia，CML）2例，骨髓增生异常综合症（myelodysplasiasyndrome，MDS）3例；非恶性血液病22例，包括湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合症（Wiskott-Aldrichsyndrome，WAS）14例，重型再生障碍性贫血（severeaplasticanemia，SAA）3例，范可尼贫血（Fanconianemia，FA）1例，重症联合免疫缺陷病（severecombinedimmundeficiency，SCID）1例，先天性免疫缺陷病1例，先天性粒细胞缺乏1例，高IgM血症1例。2.诊断标准62例患血液病行脐血移植的患儿，白血病的诊断符合胡亚美主编的第8版《诸福棠实用儿科学》，再生障碍性贫血的诊断参照2010年中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组达成的《再生障碍性贫血诊断治疗专家共识》，MDS、WAS、CML、SCID、FA、先天性粒细胞缺乏的诊断标准参见文献[35-37]3.脐带血情况77选用脐带血的总有核细胞数（0.58-28.98）x10/kg，中位数6.84x10/kg；CD34+55细胞数（0.47-15.8）x10/kg，中位数3.68x10/kg。其中低分辨HLA位点6/6相合23例，5/6相合35例，4/6相合4例；大部分行HLA高分辨配型，HLA高分辨10/10相合9例，8-9/10相合24例，<8/10相合18例。4 脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析研究方法研究方法1.HLA配型的检测1.1HLA-A、B、C、DR、DQ位点高分辨分型初筛选用SBT方法，等位基因确认分型使用SBT+HD-SSOP方法检测（苏州大学附属第一医院的南区HLA配型室进行检测）。2.预处理方法2.见表1表1预处理方案预处理方案例数（人）BU*/TBI12Gy+CY60mg/kg+Flud30-40mg/m2+Ara-C2g/m2（CBTfor37leukemia）BU*+CY60mg/kg+Flud30mg/m2（CBTforWAS）14Flud30mg/m2+ATG2.5mg/kg+CY60mg/kg(CBTforAA)3BU*+CY120mg/kg+Flud30-40mg/m2+Ara-C2g/m2（CBTforMDS）3BU*+CY60mg/kg+Flud40mg/m2（CBTforother）5缩略词：BU=白消安；TBI=全身放疗；CY=环磷酰胺；Flud=氟达拉滨；Ara-C=阿糖胞苷；ATG=抗胸腺细胞球蛋白；CBT=脐血移植；*：BU的用量按体重计算，体重大于34kg者，0.8mg/kg/次；体重在23～34kg者，0.9mg/kg/次；体重在16～23kg者，1.1mg/kg/次；体重在10～16kg者，1.2mg/kg/次；体重低于10kg者，1.0mg/kg/次；对ALL患儿的移植，大于3岁者选择TBI，而小于3岁者选择白消安3.脐带血的选择和输注脐带血的选择和输注基于：a.HLA配型受供体的匹配情况b.收集到的CBU的细胞剂量（TNC±CD34+）c.本病情况（恶性或非恶性）d.避免选择含有受体特异性抗HLA抗体所相对应的特异性抗原的供体5 研究方法脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析3.1脐血供体的选择7首选HLA全相合供体，且TNC需大于3x10/kg；若无全相合供体，可选择9/10供体，HLA-A或HLA-B不和供体优于HLA-DRB1不7和，且TNC需大于5x10/kg；若错配位点继续增多，选择供体时尽量避免HLA-DRB1不和，且TNC需大于75x10/kg；HLA配型≤6/10相合基本不考虑作为供体使用。3.2TNC和CD34+细胞数量恶性疾病：77有核细胞数量：冻存时最小TNC剂量3x10/kg，复苏后至少达到2.0~2.5x10/kg；5CD34+细胞数量：冻存时最小剂量1.0~1.7x10/kg，复苏后至少达到51.0~1.2x10/kg；非恶性疾病：77有核细胞数量：冻存时最小TNC剂量3.5x10/kg，复苏后至少达到3.0x10/kg7（骨髓衰竭性疾病或者血红蛋白病，冻存TNC剂量至少需要大于5x10/kg）；5CD34+细胞数量：冻存时及复苏后最小剂量需大于1.7x10/kg。3.3脐带血的输注：脐血多数由上海及山东脐血库提供。脐血输注时以40℃水浴复苏，复苏后立即回输给受体。4.脐带血植入的标准移植后每日行外周血细胞计数检查，判断植入情况。94.1粒细胞植入标准：连续3天中性粒细胞计数（ANC）≥0.5×10/L的第一天；94.2血小板植入标准：在不输注血小板（PLT）的情况下PLT≥20×10/L连续7d的第一天[26]。4.3移植后供受者嵌合体监测：采用短阵串联重复序列（STR）对患者进行供受者嵌合体的检测。移植后3个月内每周检测1次，之后无特殊情况每月检查1次。5.GVHD预防、诊断和治疗5.1GVHD的预防：采用霉酚酸酯(mycophenolate，MMF)联合环胞霉素6 脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析研究方法A(cyclosporineA，CsA)或他克莫司（tacrolimus，FK506）预防GVHD。CsA于移植-9天起予3mg/kg/d，每12小时1次，静脉滴注，监测CsA浓度，调整至维持在150~250ng/mL，后渐改为口服；他克莫司谷浓度维持8-15ng/ml。甲氨蝶呤2（methotrexate，MTX）于移植+1天、+3天、+6天及+11天给予，首次剂量15mg/m，2其后为10mg/m。5.2GVHD的诊断：移植物抗宿主病（GVHD）分为急性GVHD（aGVHD）和慢性GVHD（chronicgraft-versus-host-disease，cGVHD)。本实验主要观察aGVHD，移植后100天内发生的GVHD为aGVHD。皮肤损害是aGVHD最早期最普遍出现的症状，随后可能累及肠道和肝脏。典型的皮肤GVHD表现为斑丘疹，常常由手掌、脚趾开始，也从身体其他任何部分开始出现，并可波及全身。严重的可表现为溃疡和大疱。典型的肠道aGVHD可引起分泌性腹泻，伴或不伴有恶心、呕吐、腹痛、食欲减退等症状。在III-IV度aGVHD中，由于回结肠粘膜溃疡可致出血，极少数伴随肠梗阻发生。内镜检查有一定指导诊断意义：通过内镜检查可发现肠道内壁有斑片状破损，内镜活检组织病理学观察可以发现肠壁基底层片状溃疡、凋亡小体，基底层溃疡表面上皮肥大等。肝脏的aGVHD常常表现为黄疸和瘀胆型肝损伤，包括结合胆红素升高、碱性磷酸酶升高或γ-谷酰胺转酞酶升高。另外也可表现为以血清转氨酶升高为主的类型肝肿大、肝区疼痛、酱油样尿或白陶土色大便和水肿等。aGVHD的诊断、分期和分度参照西雅图标准[38]。见表2-37 研究方法脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析表2aGVHD器官的严重度分级皮肤1级斑丘疹<25%2级斑丘疹25%～50%3级广泛性红皮病4级广泛性红皮病伴有大疱和脱屑肝脏1级胆红素2～3.0mg/100ml2级胆红素3～5.9mg/100ml3级胆红素6～14.9mg/100ml4级胆红素>15mg/100ml腹泻分为4级，GVHD引起的恶心呕吐和/或厌食定为1级，肉眼血便定为肠道2级，肠道3度GVHD。腹泻1级没有医疗和感染因素，每天水样便<1000ml2级每天水样便>1000ml3级每天水样便>1500ml4级每天水样便>2000ml表3aGVHD分度Ⅰ度皮肤1～2级，无肠道和肝脏受累Ⅱ度皮肤1～3级，伴或不伴肠道1级，伴或不伴肝脏1级Ⅲ度肠道2～4级，伴或不伴肝脏2～4级，伴或不伴皮疹Ⅳ度和Ⅲ度相似，伴有终末症状或死亡5.3aGVHD的治疗：移植后发生II-IV度aGVHD时，一线用药考虑糖皮质激素，予甲基强的松龙1~2mg/kg/d，同时维持CsA或FK506的有效浓度；若糖皮质激素使用后不能控制病情或病情进行性严重时，予以二线药物(如MTX、TNF-α、抗CD25单克隆抗体等)。6.CMV感染的预防、诊断和治疗6.1CMV感染的预防：预处理开始静脉予以更昔洛韦（5mg/kg12小时一次）一周预防CMV感染，移植后改用阿昔洛韦（10mg/kg12小时一次）静脉滴注，至移植后一月，其后更改为口服预防；患者中性粒细胞植入后至移植后100天内，常规每周8 脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析研究方法定量检测CMV-DNA，移植100天后至移植后1年内每2-4周定量检测CMV-DNA。直至停用免疫抑制剂。6.2CMV感染的诊治：患儿CMV-DNA超过500copies/ml定义为病毒DNA阳性。监测期间一旦诊断为CMV血症，立即静脉应用更昔洛韦或膦甲酸钠至CMV-DNA转阴，并在病情允许的情况下减低免疫抑制剂的用量。CMV肺炎者加用人类巨细胞病毒免疫球蛋白治疗。7.其他并发症的防治水化、碱化预防出血性膀胱炎（hemorrhagiccystitis，HC），予肝素、前列地尔预防肝静脉闭塞综合征（venoocclusivedisease，VOD），至移植后一个月。8.移植后支持治疗预处理开始患者即入住百级层流净化病房。移植+7天起给予重组人粒细胞集落刺激因子（Granulocytecolony-stimulatingfactor，G-CSF）5ug/kg/d皮下注射，9白细胞>4.0×10/L且稳定3天后停用。移植后6个月内每1周到2周给予静脉输注9丙种球蛋白1g/kg/次免疫支持，后间期渐延长。当血小板低于20×10/L时输注血60小板支持治疗；血红蛋白低于80g/L时输注红细胞支持治疗，血液制品均经过CO辐照，并使用相应的白细胞过滤输血皮条。9.相关定义总生存时间(OS)：表示自接受干细胞移植开始至因任何原因引起死亡的时间。无事件生存时间（EFS）：表示自接受干细胞移植开始至发生任何事件引起死亡的时间移植相关死亡(TRM)：自接受干细胞移植开始至除外复发因素导致的死亡。CMV感染：被定义为在任何体液或组织标本中分离或检测出CMV病毒的病毒蛋白或核酸[39]。CMV疾病：被定义为在CMV感染者中找到涉及肺，胃肠道（包括肝脏），中枢神经系统（CNS）或任何其他器官的临床和/或实验室证据[39]。9 研究方法脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析10.随访时间随访时间截止为2017年11月31日，以造血重建失败或死亡为随访终止，中位随访时间为22.7个月(2天～79个月)。11.统计方法采用SPSS19.0软件进行统计分析，计数资料采用百分数表示，计量资料采用（均数±标准差）或中位数表示。计数资料采用χ2检验或Fisher’确切概率法(Fisher’sexacttest)；计量资料作正态性检验和方差齐性检验，符合正态分布采用t检验或方差分析，非正态分布的计量资料采用Mann-WhitneyU检验。采用K-M法(Kaplan-Meiermethod)进行生存分析并绘制生存曲线。在数据统计分析中，认为P<0.05有统计学意义。10 脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析结果结果1.临床病例及移植特征2011年4月至2017年11月在苏州大学附属儿童医院单份脐带血移植的62例儿童血液病患儿（见表4），男性患儿42例，女性20例，年龄在0.5-15岁，中位年龄5.40岁；其中0-5岁共33人(53.2%)，6-10岁21人(33.9%)，11-15岁8人(12.9%)，16-18岁0人(0%)。其中恶性血液病40例，全部62例患者中，包括23例急性髓系白血病（AML），12例急性淋巴细胞白血病（ALL），2例慢性髓细胞性白血病（CML），3例骨髓增生异常综合症（MDS）；14例湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合症（WAS），3例重型再生障碍性贫血（SAA），1例范可尼贫血（FA），，1例高IgM血症，1例重症联合免疫缺陷病（SCID），1例先天性免疫缺陷病，1例先天性粒细胞缺乏。供受者ABO血型总体相合度43.55%（27/62）。62例脐带血移植中输注的脐血TNC和CD34+7细胞数见表4。选用单份脐带血的总有核细胞数（0.58-28.98）x10/kg，中位数7556.84x10/kg；CD34+细胞数（0.47-15.8）x10/kg，中位数3.68x10/kg。HLA配型低分辨6/6相合23例，5/6相合35例，4/6相合4例；高分辨10/10相合9例，8-9/10相合24例，<8/10相合18例，其中4/6相合高分辨均<8/10相合，11例未行高分辨检查。11 结果脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析表4临床病例资料临床病例资料人数62病种AML23(37.1%)ALL12(19.4%)WAS14(22.6%)AA3(4.8%)OTHER#5(8.1%)CML2(3.2%)MDS3(4.8%)年龄(月龄、中位数)6-180（64.9）0-5岁33(53.2%)6-10岁21(33.9%)11-15岁8(12.9%)16-18岁0(0%)男女比例男42女20预处理方案BU/TBI12Gy+CY60mg/kg+Flud30-40mg/m2+Ara-C2g/m2（CBTfor37leukemia）BU+CY60mg/kg+Flud30mg/m2（CBTforWAS）14Flud30mg/m2+ATG2.5mg/kg+CY60mg/kg(CBTforAA)3BU+CY120mg/kg+Flud30-40mg/m2+Ara-C2g/m2（CBTforMDS）3BU+CY60mg/kg+Flud40mg/m2（CBTforother）5CMV感染39（62.9%）ABO血型符合情况主要血型不合12次要血型不合15主次侧血型均不合8TNC(*10^7/kg)及中位数0.58-28.98（6.84）CD34+(*10^5/kg)及中位数0.47-15.8（3.68）随访时间（月，中位数，至2017-11）0.06-79（22.7）HLA配型情况6/6235/6354/6410/1098-9/1024<8/1018未行高分11#：包括1例范可尼贫血、1例先天性粒细胞缺乏、1例重症联合免疫缺陷病、1例先天性免疫缺陷病，1例高IgM血症。12 脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析结果2.各配型组移植观察指标对比分析汇总见表5-6表5各配型组移植观察指标分析汇总(1)低分辨组高分辨组6/6组5/6组4/6组p值10/10组8-9/10组<8/10组p值ES20（86.9%）27（77.1%）3（75%）0.5879（100%）21（87.5%）11（61.1%）0.032OS20（86.9%）27（77.1%）3（75%）0.5879（100%）21（87.5%）11（61.1%）0.032TRM3（13.0%）8（22.9%）1（25%）0.5870（0%）3（12.5%）7（38.9%）0.032ANC植入成功率22（95.6%）31（88.6%）4（100%）0.7449（100%）23（95.8%）15（83.3%）0.374ANC恢复时间（天）15.516150.69616.615.915.90.937PLT植入成功率21（91.3%）29（82.8%）4（100%）0.6939（100%）22（91.7%）14（77.7%）0.298PLT恢复时间（天）302420.50.683025.2250.464不纳入GVHD评估150012aGVHD13（61.9%）19（63.3%）3（75%）0.9184（44.4%）15（65.2%）13（81.25%）0.17CMV感染14（60.9%）23（65.7%）2（50%）0.777（77.8%）18（75%）10（55.6%）0.378总数233549241813 结果脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析表6各配型组移植观察指标分析汇总(2)6/6组高分辨5/6组高分辨4/6组高分辨10/10组8-9/10组<8/10组p值8-9/10组<8/10组p值<8/10组ES9（100%）8（80%）2（100%）0.57113（92.9%）7（53.8%）0.03292（66.7%）OS9（100%）8（80%）2（100%）0.57113（92.9%）7（53.8%）0.03292（66.7%）TRM02（20%）00.5711（7.1%）6（46.2%）0.03291（33.3%）ANC植入成功率9（100%）9（90%）2（100%）114（100%）10（76.9%）0.09783（100%）ANC恢复时间（天）151416.50.81716.5160.67816.3PLT植入成功率9（100%）9（90%）2（100%）113（92.9%）9（69.2%）0.1653（100%）PLT恢复时间（天）323425.50.81320200.94625.7不纳入GVHD评估010120aGVHD4（44.4%）6（66.7%)2（100%）0.549（69.2%）8（72.7%）13（100%）CMV感染7（77.8%）6（60%）1（50%）0.67512（85.7）7（53.8%）0.1032（66.7%）总数91021413314 脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析结果3.OS和EFS图1低分辨组OS/EFS图2.高分辨组OS/EFS15 结果脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析图36/6组高分辨OS/EFS图45/6组高分辨OS/EFS截止至随访终止时间，62例患儿中12例死亡，余患儿均无事件生存至随访结束，无事件生存率（EFS）等同总体生存率（OS）（见图1-4），为80.6%。6/6组、5/6组、4/6组OS/EFS分别为87.0%（20/23）、77.1%（27/35）、75%（3/4），三者无统计学意义（P=0.587）；按高分辨分组，10/10组、8-9/10组、<8/10组OS/EFS为100%（9/9）、87.5%（21/24）、61.1%（11/18），存在统计学差异（P=0.0322）。组内比较，6/6组中，10/10相合组、8-9/10组、<8/10组患儿OS/EFS分别为100%（9/9）、80%（8/10）、100%（2/2），无统计学差异（P=0.571）；5/6组中，8-9/10组、<8/10组患儿OS/EFS16 脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析结果分别为92.9%（13/14）、53.8%（7/13），存在统计学差异（P=0.0329）。4.造血重建62例移植患儿中，共计54例患儿粒细胞、血小板得到重建。剩余8例重建失败，其中6例患儿在造血重建前死亡（1例死于移植预处理，2例死于感染，3例死于GVHD），2例患儿脐带血干细胞未植活，后进行二次移植后存活（见表5）。按分组比较，6/6相合组中性粒细胞植入率为95.6%（22/23），5/6相合组88.6%（31/35），4/6相合组100%（4/4），三者无统计学意义（P=0.744）；其中6/6相合组中，10/10相合组植入率100%（9/9），8-9/10相合90%（9/10），<8/10相合100%（2/2），三者无统计学意义（P≈1.00）；5/6相合组中，8-9/10相合100%（14/14），<8/10相合76.9%（10/13），两者无统计学意义（P=0.0978）。6/6相合组中性粒细胞植植入时间中位数15.5天，5/6相合组16天，4/6相合组15天，三者无统计学意义（P=0.696）。组间比较，6/6相合组中，10/10相合组粒细胞植入时间中位数15天，8-9/10相合14天，<8/10相合16.5天，三者无统计学意义（P=0.817）；5/6相合组中，8-9/10粒细胞植入时间中位数16.5天，<8/10相合16天，两者无统计学意义（P=0.678）。其次，6/6相合组血小板植入率为91.3%（21/23），5/6相合组82.8%（29/35），4/6相合组100%（4/4），三者无统计学意义（P=0.693）；其中6/6相合组中，10/10相合组植入率100%（9/9），8-9/10相合90%（9/10），<8/10相合100%（2/2），三者无统计学意义（P≈1.00）；5/6相合组中，8-9/10相合92.9%（13/14），<8/10相合69.2%（9/13），两者无统计学意义（P=0.165）。血小板植入时间，6/6相合组中位数30天，5/6相合组24天，4/6相合组20.5天，三者无统计学意义（P=0.68）；6/6相合组中，10/10相合组血小板植入时间中位数32天，8-9/10相合34天，<8/10相合25.5天，三者无统计学意义（P=0.813）；5/6相合组中，8-9/10粒细胞植入时间中位数20天，<8/10相合20天，两者无统计学意义（P=0.946）。17 结果脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析5.急性GVHD表7各组aGVHD情况汇总(1)低分辨高分辨p值p值p值p值4/6组5/6组6/6组10/10组8-9/10组<8/10组(卡方)(秩和)(卡方)(秩和)aGVHD有3(75%)19(63.3%)13(61.9%)0.9184(44.4%)15(65.2%)13(81.25%)0.17无1119583aGVHD分级011195830-I11110683II1660.7940.571640.4040.0912III132132IV1104167aGVHD出现的时间12(9-13)22(8-45)16(9-66)0.21938.5(9-66)16(9-45)22(8-45)0.295中位时间(范围)18 脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析结果表8各组aGVHD情况汇总(2)6/6组高分辨5/6组高分辨4/6组高分辨p值p值p值p值10/10组8-9/10组<8/10组8-9/10组<8/10组<8/10组(卡方)(秩和)(卡方)(秩和)aGVHD有4(44.4%)6(66.7%)2(100%)0.4659(64.3%)8(72.7%)13无530531aGVHD分级0530530-163053II1320.3617310.6771III110211IV120461aGVHD出现的时间38.5(9-66)14(10-36)24(13-35)0.50424.5(8-45)16(15-45)0.28911.3(9-13)中位时间(范围)19 结果脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析62例UCBT移植患儿中，除去造血未重建时死亡2例，首次植入失败，后行二次移植的2例，首次移植失败，但自身恢复造血的AA病例2例，可供评估aGVHD患儿合计56例（见表7-8）。急性GVHD的发生率，低分辨组比较：6/6相合组61.9%（13/21），5/6相合组63.3%（19/30），4/6相合组75%（3/4），三者无统计学意义（P=0.918）；发生的中位时间分别为16天、22天、12天，三者无统计学意义（P=0.219）；高分辨组比较：10/10相合组44.4%（4/9），8-9/10相合组62.5%（15/23），<8/10相合组81.25%（13/16），三者无统计学意义（P=0.17）；三者aGVHD发生时间分别为：38.5天、16天、22天，三者无统计学意义（P=0.295）。按GVHD发生的轻重程度来看，低分辨和高分辨组中，无论卡方检验或秩和检验各组件均无统计学意义。6/6组行组间比较：10/10相合组发生率44.4%（4/9），8-9/10相合66.7%（6/9），<8/10相合100%（2/2），三者无统计学意义（P=0.465）；发生的中位时间分别为38.5天、14天、24天，三者无统计学意义（P=0.504）。5/6相合组中，8-9/10相合64.3%（9/13），<8/10相合72.7%（8/11），两者无统计学意义（P=1.00）；发生的中位时间分别为24.5天、16天，二者无统计学意义（P=0.289）；按GVHD发生严重程度来看，各组间比较中，无论卡方检验或秩和检验各组件均无统计学意义。总体来看，本观察组中aGVHD发生的严重程度与HLA配型错配位点数差异无统计学意义，在发生aGVHD的35例患者中，有30例患者经激素或激素联合二线治疗(如CTX、MTX、TNF-α、抗CD25单克隆抗体、间充质干细胞输注等)治疗后症状好转控制，4例患儿经激素联合二线治疗后仍未能控制GVHD而最终死亡，3例患儿因较强抗GVHD治疗后继发感染死亡。6.CMV感染表9CMV感染情况(1)低分辨高分辨4/6组5/6组6/6组p值10/10组8-9/10组<8/10组p值CMV感染2(50%)23(65.7%)14(60.9%)0.777(77.8%)18(75%)10(55.6%)0.378表10CMV感染情况(2)6/6组高分辨5/6组高分辨4/6组高分辨10/10组8-9/10组<8/10组p值8-9/10组<8/10组p值<8/10组CMV感染7(77.8%)6(60%)1(50%）0.67512(85.7)7(53.8%)0.1032(66.7%)20 脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析结果全部62例病人中，合计39例发生CMV感染（见表9-10），各组及各组组间比较，CMV感染的发生率无统计学意义，全部CMV感染病人中，仅2例发生了CMV肺炎后死亡，占总感染人数的5.1%，其余病人经积极抗病毒治疗后好转。7.TRM图5低分辨组移植相关死亡率柱状图图6高分辨组移植相关死亡率柱状图21 结果脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析图76/6组内移植相关死亡率柱状图图85/6组内移植相关死亡率柱状图截止至随访终止时间，62例患儿中12例死亡。12例均发生移植相关死亡（TRM）。总体移植相关死亡率为19.4%，按低分辨组比较，TRM无明显统计学意义（p=0.587），但高分辨组比较，TRM存在统计学意义（p=0.032）。组间比较时，6/6相合组，TRM无明显统计学意义（p=0.571），错配的5/6相合组中，TRM存在统计学意义（p=0.0329）（见图5-8）。图9死亡原因分布22 脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析结果死亡病例中，5例系GVHD所致，占41.67%，从HLA配型角度观察，4例存在C位点不和且合并A、B、DQB1部分不和，1例DRB1、DQB1存在GVH方向错配位点；因感染死亡的5例，占41.67%，观察发现4配型例为C位点不和且合并或不合并A、B、DQB1等位点不和，1例系急性淋巴细胞白血病CR2后移植治疗，HLA配型9/10，为A位点错配；剩余2例，1例死于移植预处理时心脏猝死（8.33%），1例移植1年后死于肺纤维化（8.33%）（见图9），同时，统计本实验62例病人中，含有HLA-C位点错配病例共23例，死亡8例，占34.8%（8/23）。23 讨论脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析讨论CBT是有效治疗各类血液系统恶性疾病和一些少见非恶性疾病的有效手段，目前已被证明能够有效延长生存率且对部分病人来说，改变了疾病的自然过程。脐带血作为移植物有效改善了移植现状：CBT相对于无关供者外周干移植，大大缩短了等待移植的时间，使用脐带血，对供者本身不造成影响，且来源丰富，配型要求不高，可供选择范围广，大多数患者都可以找到较合适的供体。到目前为止，大多数移植中心都遵循着传统的低分辨HLA配型方法（HLA-A、B抗原水平匹配，DRB1等位基因水平匹配）筛选供体。近期，有研究者报道等位基因水平HLA匹配结果与恶性疾病CBT后之间的重要联系，并且达成共识，所有CBT配型时，推荐最优选择等位基因水平配型错配最少者作为供体[40,41]。Eapan等人[40]，评估了1568名恶性血液病患者使用单份脐带血移植治疗的结果，发现仅有7%的患者在等位基因HLA-A、B、C、DRB1位点全相合。NRM与等位基因水平HLA错配的总体程度独立相关，当配型位点错配≥3个时，与较高的原发性移植失败率相关。其次，单位TNC含量是供体唯一与NRM相关，但却与HLA配型无关的特征。文章作者建议单份供移植脐带血，其冻存的TNC量至少需要达7到3×10/kg，然后再选择最好的等位基因水平HLA匹配单元进行移植[40]。也有相反的观点，Brunstein等人在对急性白血病接受脐血移植的患者中研究发现，巨大的等位基因水平HLA的差异，反而降低了复发率并且减少了治疗失败[42]。由于本论文涉及病例数尚不够多，我们将分析限制在低分辨配型组间、高分辨配型组间、以及6/6和5/6相合组组内以初步研究HLA配型对移植的影响，因4/6组病例数过于稀少，组内无法有效比较，文中仅予描述。通过对各组病例组间和组内的统计比较，在OF/EFS、造血重建、急性GVHD、CMV感染及TRM等方面，有了一定的结论和认识。低分辨组总体而言，6/6和5/6相合脐带血移植在以上方面，均无明显差异，但在高分辨组及各组组间比较中，发现<8/10组配型导致了相对较低的OS/EFS及较高的TRM，我们的结论表明：在传统的低分辨配型筛选供体过程中，选择最小数量等位基因错配的供体是明智的，这点在高分复核中，同样适用。随着公共脐血库的不断壮大，医生将有更多机会为患者选择合适的脐血供体。近期一项脐血移植治疗成24 脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析讨论人恶性疾病的回顾性研究表明，与历史相比，增加了33%的病人能够在高分辨水平筛选出细胞数足够的合适脐血[41]。此外，现在估计，在美国，几乎所有的孩子都能够拥有一个或更多的合适的HLA配型供体[2]。最后，随着脐血扩展技术的进步可能会提供更多的机会去探究脐血内在特性（如HLA基因型）在脐血的选择作用。本实验对儿童血液病移植治疗中，等位基因水平HLA匹配的选择提供了思路。当然，可能还有其他重要的等位基因HLA匹配的病人，超出了这个范围相关的分析，例如将传统的低分辨5/6相合且高分辨7/10相合组与6/6相合高分辨6/10相合病人进行比较。此外，部分特异性位点基因不匹配在选择供体时需要考虑在内，2011年，Eurocord和CIBMTR在803名单份脐带血移植患者（AL或者MDS）中联合分析了新增的HLA-C位点（中分辨）对治疗的影响[40]。得出结论：HLA-C位点不和导致NRM增加（p=0.018），NRM的改变还见于C位点不相合，且伴有A、B、DRB1三者其一错配者，其较C位点相合伴A、B、DRB1三者其一错配者NRM明显升高（p=0.029）。本实验62例病人中，含有HLA-C位点错配病例共23例，死亡8例，占34.8%（8/23），因本实验病例总数较少，仍需进一步长期观察印证。总而言之，脐血移植治疗儿童血液病有效可用，通过高分辨等位基因（HLA-A、B、C、DRB1、DQB1）HLA配型筛选供体效果优于传统的低分辨配型。通常情况下，HLA低分辨配型6/6相合或4-5/6相合供体是可用的，我们的数据表明，高分辨等位基因的特性需要在优化选择供体时考虑在内。未来，更多的脐血移植病例将进一步证实并丰富这些发现，并待阐明其他等位基因的相互作用机制，为全人类谋福利。25 结论脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析结论对于脐血移植的儿童血液病患者而言，接受低分辨HLA4-5/6位点相合与全相合移植在植入率及aGVHD发生率、生存率并无明显差别；随着高分辨HLA配型不相合位点的增加，移植相关死亡率（TRM）有所增高，高分辨配型可优化脐血供体的选择。26 脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析参考文献参考文献[1]Barker,J.N.,etal.,Availabilityofcordbloodextendsallogeneichematopoieticstemcelltransplantaccesstoracialandethnicminorities.BiolBloodMarrowTransplant,2010.16(11):p.1541-8.[2]Gragert,L.,etal.,HLAmatchlikelihoodsforhematopoieticstem-cellgraftsintheU.S.registry.NEnglJMed,2014.371(4):p.339-48.[3]Kekre,N.,etal.,ImpactofHLA-MismatchinUnrelatedDonorHematopoieticStemCellTransplantation:AMeta-Analysis.AmJHematol,2016.91(6):p.551-5.[4]Laughlin,M.J.,etal.,Hematopoieticengraftmentandsurvivalinadultrecipientsofumbilical-cordbloodfromunrelateddonors.NEnglJMed,2001.344(24):p.1815-22.[5]Rocha,V.,etal.,Transplantsofumbilical-cordbloodorbonemarrowfromunrelateddonorsinadultswithacuteleukemia.NEnglJMed,2004.351(22):p.2276-85.[6]Laughlin,M.J.,etal.,Outcomesaftertransplantationofcordbloodorbonemarrowfromunrelateddonorsinadultswithleukemia.NEnglJMed,2004.351(22):p.2265-75.[7]Kurtzberg,J.,etal.,Placentalbloodasasourceofhematopoieticstemcellsfortransplantationintounrelatedrecipients.NEnglJMed,1996.335(3):p.157-66.[8]Eapen,M.,etal.,Outcomesoftransplantationofunrelateddonorumbilicalcordbloodandbonemarrowinchildrenwithacuteleukaemia:acomparisonstudy.Lancet,2007.369(9577):p.1947-54.[9]Brunstein,C.G.,etal.,Allogeneichematopoieticcelltransplantationforhematologicmalignancy:relativerisksandbenefitsofdoubleumbilicalcordblood.Blood,2010.116(22):p.4693-9.[10]Atsuta,Y.,etal.,ComparisonofunrelatedcordbloodtransplantationandHLA-mismatchedunrelatedbonemarrowtransplantationforadultswithleukemia.BiolBloodMarrowTransplant,2012.18(5):p.780-7.27 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脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析综述综述脐血移植在儿童血液病中的应用及受供体HLA配型的选择翟宗综述王易审校关键词：脐带血移植儿童血液病HLA配型脐血造血干细胞移植又称脐血移植，是通过脐血中造血干细胞(HSC)重建造血系统和免疫系统的一种移植治疗方法。自1988年世界上首例同胞全相合脐血移植(CBT)成功治疗1位范可尼贫血的患儿[1]，从而开始了CBT临床应用的新纪元，1990年HLA错配的同胞CBT医治小儿血液系统恶性肿瘤（急性淋巴细胞白血病）又获成功，如今，脐血移植已成功应用于多种恶性和非恶性疾病的治疗，且效果显著，HLA相合度和造血干细胞数量是影响脐血移植预后重要的因素，部分HLA抗原及等位基因的错配也对预后产生影响。合理应用这些已知的结果，将有助于医生在移植治疗时选择更加合适的供体。本文将描述脐血移植在儿童血液病中的应用及受供体HLA配型的选择。1．脐血移植简介对于缺乏HLA全相合供体的患者而言，脐带血（CB）是异基因造血干细胞移植（Hematopoieticstemcell，HSC）的合适的替代来源。CB具有许多优点，主要体现在HLA配型要求低，备选供体数量多，移植物抗宿主病（GVHD）发生率低等。目前世界范围内有680000多例自愿冻存在脐带血库内的脐带血，对于迫切需要移植的患者来说，CB是快速可用的选择。然而，人们仍然担心CB移植因低HSC剂量而导致移植延迟、免疫重建不良、继发感染，增加移植相关死亡率风险。本文综述了非亲缘异基因CB移植（CBT）的应用现状和发展趋势以及HLA配型在CBT选择中的作用。概述了CBT的令人鼓舞的结果。我们将讨论在选择CB单位进行移植时需要考虑的重要因素，以进一步改善CBT的结果。异基因造血干细胞（HSC）移植（HSCT）是将健康捐赠者的造血干细胞转移到免疫抑制的受体中，从而重建新的造血及免疫系统。在过去的50年中，异基因造血干细胞移植已经成为治疗许多恶性和非恶性疾病的办法，这点在血液病的治疗中尤为明31 综述脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析显。在欧洲，每年大约可行40000例造血干细胞移植，其中超过15000例为异基因造血干细胞移植[2]。过去的近30年中，临床异基因造血干细胞移植技术有了巨大的进步。其中，最重要的改变就是可供选择的移植供体范围较前扩大[3]。在此之前，仅HLA全相合的异基因供体才被允许用于造血干细胞移植，所有需要移植的患者中，仅有25-30%的人拥有同胞兄弟姐妹，这些患者中有25%的可能性获得HLA全相合的供体，其余患者，仅能在骨髓库中苦苦搜寻等待合适的供体。为此，这些年来，单一位点错配的供体、脐带血造血干细胞以及家庭成员的单倍体移植等多种方式逐步予以尝试使用。至今，大量的回顾性分析发现，HLA全相合或者错配的脐带血造血干细胞移植及单倍体移植可有效应用于几乎所有待移植受体[4-7]。如何选择供体，取决于疾病情况及移植相关因素。以上类别供体的优缺点已经被广泛验证讨论[3-7]。其中，脐带血造血干细胞移植为缺乏HLA全相合供体的患者提供了更多的选择。由于胚胎细胞的相对不成熟，CB的淋巴细胞较骨髓（BM）干细胞或者外周血（PB）淋巴细胞有较低的同种异体反应性[8]。因此，HLA错配的CB和受体之间有更好的耐受性，移植物抗宿主病（GVHD）发生率更低，并且在HLA配型选择方面，CB也较骨髓干细胞移植（BMT）和外周血造血干细胞（PBSC）移植来得简单易行[9-11]。传统意义上来说，HLA配型HLA-A、HLA-B、HLA-DRB1相合供体即可用于移植，而对于1-2个位点不和的供体，如果细胞数量足够，即可用于移植治疗[12-14]。大多数患者，甚至包括那些来自于少数民族群体甚至骨髓库中供体较为罕见的单倍型均可找到合适的CB干细胞供体。冻存的CB干细胞还具有以下优势，如确认后立即可以使用，减少受体移植等待的时间，细胞处理和长时间储存的过程中对供体不造成伤害，且没有普通捐髓者的相关风险[6]。如今，脐带血造血干细胞移植方式主要包括：亲缘同胞全相合患者移植，包括联合亲缘同胞全相合供体骨髓同时使用。单份或双份冻存脐带血非亲缘异基因脐带血干细胞移植；无关CB细胞直接注入骨髓，体外扩增，或与半相合供体细胞或间质干细胞结合使用的相关研究；自体CB细胞的应用，目前仍然缺乏科学数据支持它在临床实践中的常规使用。32 脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析综述2．非血缘脐血细胞在异基因移植中的临床应用随着亲缘CBT的成功及其较低的GVHD发生率[15-18]，许多中心建议使用无关的CB细胞进行移植治疗和建立脐带血库。之后，在1991年，纽约血液中心建立了世界上第一个公共脐带血库，1993年，一个4岁的急性淋巴细胞白血病患儿进行了第一次非亲缘CBT，并报道了使用无关CB进行可行性试验的结果[19,20]。迄今为止，世界上已成立了130多家公共脐血库，且已经收集了680000多例自愿捐赠的脐带血，并将其基本的HLA分型和临床数据存储在可搜索的国际脐血数据库中，从而各移植中心可识别和定位潜在合适的供移植的脐带血，由此，全世界已经开展了35000多次非亲缘的脐带血移植手术。尽管脐带血中仅含有约骨髓干细胞10%、外周血干细胞5%的CD34+的阳性的造血干细胞，但是通过多次的脐带血移植的成功经验，我们对于移植最小细胞剂量和脐带血HLA匹配成功率有了进一步理解。从90年代开始，我们认识到由于输注的低剂量的总有核细胞数或CD34+细胞数增加了移植失败率，延迟了植入时间，早期非复发死亡率显著提升，且其多数死于感染[12,20]。当然，以上结论也认为与HLA错配位点增多相关。由此，这一新的认识直接导致了现今脐血移植选用较多的细胞数及较少的HLA错配基因作为供体。随着支持治疗水平的改善，一些研究显示，CBT完全可媲美传统的异基因造血干细胞移植[9,10,13,21,22]。3．儿童非血缘脐血移植的研究许多已经发表的研究表明，儿童患者中无关供体脐血移植能带来持续的髓系植入，较低的GVHD发生率，其效果与传统的无关供体移植相当[9,13,18,19]。在2008年发布的一项18岁以下儿童的无关供体脐带血移植前瞻性II期多中心临床试验中，合计对191例儿童患者实施了无关供体脐带血移植治疗（中位年龄7.7岁），其中，161例（84%）为急性白血病，移植后两年总生存率（OS）为50%。在多变量分析中，巨细胞病毒（CMV）感染状况（p<0.01），ABO血型匹配（p=0.02），年龄（p<0.01），和有核细胞总数（TNC）（p=0.04）为OS的独立预后因素。此研究加强了脐带血移植在恶性血液病中的应用。同时期，儿童接受无关供体脐带血移植治疗特定疾病的很多回顾分析也得以报道，其中包括急性淋巴细胞白血病（ALL）[9,23]，急性髓系白血病（AML）[24]，骨髓增生异常综合征（MDS）[25]，单核细胞白血病（JMML）[26]，33 综述脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析血红蛋白病[27,28]，Hurler综合征[29]，范可尼贫血[30]和原发性免疫缺陷病[31]。4．脐血移植治疗儿童白血病和非恶性疾病的疗效比较由于自愿捐赠的供者和脐带血的库存量不断的增加，对于儿童患者而言，搜索供体过程中，常可有较多的供体选择。因此，一些回顾性研究[9,32]，包括荟萃分析[33]，直接比较了无关供体移植与脐带血移植在恶性疾病患儿（主要是白血病）中的疗效，以帮助临床医生选择最合适的供体。其结果总体而言，与无关供体移植的儿童相比，CB移植受者通常能更早得到移植治疗，在CB移植，中性粒细胞和血小板植入存在延迟，急性移植物抗宿主病呈下降趋势，与BMT相比，两者OS并没有显著不同。值得注意的是，所有这些早期的研究分析HLA配型使用的是低分辨为HLA-A、B分型，高分辨HLA-DRB1分型，目前的选择则是基于高分辨分型（等位基因）在HLAI类抗原（HLA-A，B，和C）和II类抗原（DRB1和DQB1）的配型结果而实施的。由此，以CIBMTR和NYCB项目为代表，Eapen和同事们（2007年）回顾分析了接受移植的855例急性白血病患儿，其中503例接受了无关供体脐带血移植，282例接受了无关供体骨髓移植[13]，相对于骨髓移植（HLA全相合和错配），移植后42天内中性粒细胞植入的累积发生率明显低于错配的CB移植（p<0.0001）。全相合的CB移植也显示以上的植入趋势（p=0.06）。与HLA全相合的BMT相比，2个位点不和的错配脐血和1个7位点不和但植入较少有核细胞数（TNC<3x10/kg）的脐带血移植，其非复发死亡率（NRM）升高。5年无白血病生存率（LFS）方面：HLA全相合BMT为38%，HLA错配的BMT为737%，HLA全相合CBT为60%，单份HLA错配脐带血且TNC<3x10/kg的CBT为36%，单7份HLA错配CBT但TNC>3x10/kg的CBT为45%，双份HLA全相合CBT为33%。总的来说，以上数据均支持实施无关供体脐带血干细胞移植的可行性，并证明它是一种儿童可接受的替代无关供体HLA全相合骨髓移植的方法。在急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓系白血病（AML）的治疗中，亲缘体外去T单倍体造血干细胞移植T-cell–depletedHLA-haploidenticalstemcelltransplantation(TCD-Haplo)和无关供体CBT也进行了比较（F.Locatelli代表Eurocord未公布的数据）。移植病例来源于2001年-2012年EBMT中心，共计1067名AML（n=478）或ALL（n=855）儿童接受了无关供体CBT，266人接受了TCD-Haplo治疗。CBT中位随访时间28月（1-150月），TCD-Haplo中位随访时间20月（1-15234 脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析综述月）。结果显示：急性GVHD（II–IV）发生率分别为16%和28%(P<0.001)，慢性GVHD为14%和16%(P=0.04)。由于诊断是对这两类疾病预后影响的最重要因素，所以对ALL和AML患者分别进行了分析，在多变量分析中，校正两组之间的差异，对于ALL患者，根据移植源观察最终结果无统计学差异。疾病状况是更好的LFS相关唯一因素（p<0.0001）。TCD-Haplo与复发率的高风险相关（p=0.01）。在AML的多变量分析中，TCD-Haplo与无关供体CBT相比，复发率（p=0.05），NRM（p≤0.001），降低LFS（p≤0.001）方面均有统计学意义。本文回顾性分析表明，两种供体在儿童ALL治疗中有着类似LFS。相比之下，在AML儿童中，无关CBT降低了复发风险和NRM，转化为更好的LFS。这些结果可能有助于指导医生在急性白血病儿童治疗中的供体选择。对于Hurler综合征[29]、原发性免疫缺陷病[31]、血红蛋白病[34]的移植治疗，也按亲缘CBT、无关供体CBT以及TCD-Haplo进行了分组比较[31]。在这种背景下，血红蛋白病和原发性免疫缺陷病的治疗中，相比其他移植物来源或策略（Hurler综合征），亲缘或无关的脐带血的结果显示了相似的甚至更好的结果。提示CBT可作为非恶性疾病儿童的替代移植源。5．脐带血移植改善预后的策略脐带血移植重要的临床问题即是CBT后植入的延迟，这与脐带血造血干细胞数直接相关。这些因素可通过对供体的合理选择适当规避，同时，也出现了很多新方法来应对该问题，包括使用多个供体，骨内注射CB，体外扩增、与辅助细胞共同移植可以规避CBT后延迟植入的问题[35-37]。Eurocord和UKCordBloodGroup最近给出了用于sCBT和dCBT供体选择的建议[11,38]。这些建议主要是基于风险因素分析、比较研究和专家意见。表1总结了供体选择的标准。35 综述脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析表1供体选择的标准由此，在选择CB进行CBT过程中，HLA高分辨配型、免疫遗传因素、脐带血干细胞的数量及HLA错配的位点均有重要的相互作用，同时抗HLA抗体和其他免疫遗传因素，如杀伤细胞免疫球蛋白样受体的作用（KIRs）和非遗传的母体抗原（NIMAs）的作用目前正在研究之中，以下对HLA配型及错配对供体的选择进行简要阐述。5.1HLA抗原和等位基因与细胞剂量的相互作用通常，用于UCBT的CB，其HLA配型采用低/中等分辨率HLA-A、B型（抗原水平）和高分辨分型（等位基因）基因。在上世纪90年代开始，随着脐血移植成功，一些36 脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析综述研究发现了CBU细胞剂量和HLA的使用这些标准的配型程度之间的关联[16,20]。随后一系列的研究进一步论证了这两个重要的独立因素之间的相互作用。在EUROCORD的一项550例儿童和成人恶性血液病UCBT疗效分析中，HLA6/6相合组的60天粒细胞植入率为83%，HLA3/6错配组为53%[12]。HLA差异与植入相关，HLA错配和移植失败风险之间存在对数线性关系，提示低植入率与HLA差异增加有关。粒细胞和血小板植入重建的累积发病率也与CBU冻存时总有核细胞数（TNC）和移植中使用粒细胞集落刺激因子显著相关。依旧是CIBMTR和NYCB的研究[13]，提示全相合BMT与6/67相合UCBT在粒细胞及血小板植入方面无明显区别，然而，TNC>3.0x10/kg在HLA5/6相合UCBT中得到了较高的植入率，但在HLA4/6相合UCBT中却无此作用，这表明细胞剂量可能无法克服在HLA4/6组UCBT因错配而产生的不利影响。基于以上，EUROCORD提出了对脐带血的选择建议[11]：当单份脐带血（6/6或5/6相合）冻存77TNC<2.5-3x10/kg时，推荐进行双份脐带血移植，以使TNC>3.0x10/kg，不常规推荐HLA低分辨3个位点及更多位点错配的脐带血作为供体。2010年，有研究分析了1061例UCBT病例中冻存的TNC数量与HLA配型的相互关系。患者主要有急性白血病（AL）和骨髓增生异常综合征（MDS）组成，均予清髓化疗后移植[14]。研究表明，在中性粒细胞和血小板植入、急性GVHD、NRM、治疗失败、总死亡率方面，最佳结果均与配型HLA6/6全相合有关，而与TNC剂量无关。次7好的生存结局出自接受5/6相合且TNC≥2.5x10/kg的UCBT，或者4/6相合且TNC≥775.0x10/kg的UCBT，4/6相合且TNC在2.5-5.0x10/kg之间的UCBT有着比较高的死7亡率，4/6或5/6相合且TNC＜2.5x10/kg或仅3/6相合UCBT死亡率更高。这些研究回顾性分析均采用的CB为以HLA-A、B（抗原）与HLA-DRB1（等位基因）进行分型，人们越来越认识到增强HLA配型策略举足轻重。2011年，Eurocord和CIBMTR在803名单份脐带血移植患者（AL或者MDS）中联合分析了新增的HLA-C位点（中分辨）对治疗的影响[39]。相对于2-3个位点错配的HLA相合脐带血，HLA-A、B、C、DRB18/8全相合的患者+28天粒细胞植入率显著降低；更具体而言，2个位点不和（含HLA-DRB1）或者3-4个位点不和（含HLA-A）与极低的粒细胞植入率相关。于8/8全相合相比，HLA-C位点不和导致NRM增加（p=0.018），NRM的改变还见于C位点不相合，且伴有A、B、DRB1三者其一错配者，其较C位点相合伴A、B、DRB137 综述脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析三者其一错配者NRM明显升高（p=0.029）。故而，中分辨HLA-C位点的检测现被推荐作为供体选择标准之一。在骨髓（BMT）和外周血造血干细胞移植（PBSC）中，HLAⅠ类等位基因（A，B，C）和II类等位基因（主要是DRB1）差异的重要性对于移植结果的决定性作用已被明确。尽管HLA配型（低或中分辨）在HLA-A、B和等位基因HLA-DRB1抗原水平匹配，仍是目前选择CBU的标准，现今，一些回顾性分析也在评估脐带血移植受者未被发现的等位基因差异的影响（见表2）。通过对122组受供者的数据的分析，在低分辨配型（HLA-A、B、DRB1）和高分辨配型（HLA-A、B、C、DRB1、DQB1）的比较中发现了重要的信息[40]。如：16例6/6全相合患者中，仅9例高分辨仍达10/10相合。同时，当HLA-C和HLA-DQB1加入评估后，122组受供者中，仅14%患者能达到9-10/10相合，63%为6-8/10相合，剩下的23%则错配更明显。COBLT的研究中，报道了179组高分辨配型后移植的受供体，其高分辨配型相合与急性移植物抗宿主病发病率下降有关，但与中性粒细胞或血小板植入的时间无关。对于低分辨6/6相合的患者再进行高分辨配型筛选供体，相较于仅3/6相合的供体，似乎提示能够提高生存率，但因患者数目不足，无法进行临床统计学的分析[41]。表2部分HLA等位基因错配移植回顾性分析汇总随后，Eurocord和CIBMTR联合分析研究了1568例恶性血液病单份移植患者数38 脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析综述据[42]，以移植后+28天中性粒细胞恢复率为例，HLA3个位点以上不合组较8/8全相合或者1-2个位点不和相组比较明显下降。但并未发现某一特殊位点对粒细胞的植入有独立的决定性作用。NRM在8/8全相合组中是最低的，单一等位基因（HLA-A、C、或-DRB1）不匹配与升高的NRM相关[HR,3.05(95%CI,1.52–6.14),P=0.02;HR,3.04(95%CI,1.28–7.20),P=0.01;HR,2.93(95%CI,1.38–6.25),P=0.005]。7值得注意的是，脐带血干细胞TNC<3.0×10/kg被证明是升高NRM的一个独立因素。7然而，进一步提高TNC的剂量（大于最低限3.0x10/kg）与NRM的降低并无关联。因7此，单份脐带血移植需要预冻存的TNC量至少大于3.0x10/kg，总之，HLA全相合是首选的，1-2位点错配也可以接受，但是CBU若存在三个以上等位基因不匹配，因其移植失败率和NRM率较高，应谨慎选择使用。5.2HLA错配的方向当受体某一位点为纯合子，而供体在该等位基因为杂合子（同受体匹配的一个抗原/等位基因），HLA错配为宿主抗移植物（HVG）方向（即供体被排斥的风险），反之，受体某一位点为杂合子，供体在该等位基因为纯合子（同供体匹配的一个抗原/等位基因），HLA错配为移植物抗宿主（GVH）方向。如果抗原/基因同时存在于受体和供体，那么，错配是双向的。2011年，Stevens等人分析了1201例单份UCBT中HLA错配方向的影响[43]。890例患者存在双向错配，58例仅有移植物抗宿主（GVH）错配，40例仅有宿主抗移植物（HVG）错配，剩余145则为其他组合。结果显示：HVG错配的受体较单一位点双向错配的受体，存在低髓细胞植入的趋势[HR,0.7(95%CI,0.4–1.1),P=0.1]。相反的，那些不存在错配和存在GVH错配的受体，提高了植入率[HR,1.5(95%CI,1.1–2.0),P=0.006;HR,1.6(95%CI,1.2–2.2),P=0.003]。此外，在血液系统恶性肿瘤的亚组分析中，HLA错配在GVH方向的治疗失败率较低[HR,0.5(95%CI,0.3–0.9),P=0.02]，并且降低了总死亡率[HR,0.5(95%CI,0.3–0.9),P=0.02]。日本一项2977例的单份脐带血移植中[44]，GVH方向的HLA错配仅显示出较单一位点双向错配提高了粒细胞和血小板植入率的趋势[HR,1.18(95%CI,0.98–1.42);P=0.08;HR,1.23(95%CI,1.00–1.51);P=0.05]。然而，Eurocord近期对1656例脐带血移植进行了分析，发现在这些相应的分组比较重，粒细胞和血小板的植入没有39 综述脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析明显差别[45]。此外，在这些后来的研究中发现，HLA1-2位点的错配在总死亡率和生存率中没有明显差异。因此，虽然这些发现可能有助于移植，但目前的数据并不能一致表明HLA错配的方向对治疗结局有决定性的影响。所以，基于HLA错配方向选择供体目前不常规推荐。6.展望目前而言，全球拥有超过680000份脐血存储在脐血库中。几乎每例患者都能够找到一份HLA配型至少4/6相合的脐血，脐血造血干细胞在近30年内得到了广泛的研究和临床应用，但仍需要积累更多的移植实例以揭示HLA配型选择在CBT中的作用，从而将更有利于CBT的广泛开展和改善疾病预后。参考文献[1]Gluckman,E.,etal.,HematopoieticreconstitutioninapatientwithFanconi'sanemiabymeansofumbilical-cordbloodfromanHLA-identicalsibling.NEnglJMed,1989.321(17):p.1174-8.[2]Passweg,J.R.,etal.,HematopoieticstemcelltransplantationinEurope2014:morethan40000transplantsannually.BoneMarrowTransplant,2016.51(6):p.786-92.[3]Ballen,K.K.,E.GluckmanandH.E.Broxmeyer,Umbilicalcordbloodtransplantation:thefirst25yearsandbeyond.Blood,2013.122(4):p.491-8.[4]Ruggeri,A.,etal.,Alternativedonorshematopoieticstemcellstransplantationforadultswithacutemyeloidleukemia:Umbilicalcordbloodorhaploidenticaldonors?BestPractResClinHaematol,2010.23(2):p.207-16.[5]Brunstein,C.G.,etal.,Alternativedonortransplantationafterreducedintensityconditioning:resultsofparallelphase2trialsusingpartiallyHLA-mismatchedrelatedbonemarroworunrelateddoubleumbilicalcordbloodgrafts.Blood,2011.118(2):p.282-8.[6]Rocha,V.andF.Locatelli,Searchingforalternativehematopoieticstemcelldonorsforpediatricpatients.BoneMarrowTransplant,2008.41(2):p.207-14.[7]Eapen,M.,etal.,Mismatchedrelatedandunrelateddonorsforallogeneic40 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脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析英汉双解缩略词表英汉双解缩略词表（按英文字母顺序）英文缩写英文全称中文缩写aGVHDacutegraft-versus-hostdisease急性移植物抗宿主病急性淋巴细胞性白血ALLacutelymphocyticleukemia病allogeneichematopoieticstemcell异基因造血干细胞移allo-HSCTtransplantation植AMLacutemyelocyticleukemia急性髓细胞性白血病ANCabsoluteneutrophilcount中性粒细胞绝对值Ara-ccytosinearabinoside阿糖胞苷ATGanti-humanthymocyteglobulin抗胸腺细胞球蛋白BMTbonemarrowtransplant骨髓移植BUbusulfan白消安CBTcordbloodtransplantion脐血移植CGDcongenitalgranulocytedeficiency先天性粒细胞缺乏cGVHDchronicgraft-versus-hostdisease慢性移植物抗宿主病CIDcongenitalimmunodeficiencydisease先天性免疫缺陷病CMLchronicmyelogenousleukemia慢性粒细胞性白血病CMVcytomegalovirus巨细胞病毒CsAcyclosporineA环孢霉素ACYcyclophosphamide环磷酰胺dCBTdoublecordbloodtransfusion双份脐血移植DFSdiseasefreesurvival无病生存率EBVepstein-ban-virusEB病毒EFSeventfreesurvival无事件生存率45 英汉双解缩略词表脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析FAfanconianemia范可尼贫血FK506tacrolimus他克莫司Flufludarabine氟达拉滨G-CSFgranulocytecolony-stimulatingfactor粒细胞刺激因子GCVganciclovir更昔洛韦GVHDgraft-versus-hostdisease移植物抗宿主病GVLgraftversusleukemia移植物抗白血病HChemorrhagiccystitis出血性膀胱炎HLAhumanleukocyteantigen人类白细胞抗原HSCthematopoieticstemcelltransplantation造血干细胞移植幼年型慢性粒单核细JMMLjuvenilechronicmyelomonocyticleukemia胞白血病杀伤细胞免疫球蛋白KIRkillercellIg-likereceptor样受体LFSleukemia-freesurvival无白血病生存率MDSmyelodysplasiasyndrome骨髓增生异常综合征MMFmycophenolatemofetil霉酚酸酯MTXmethotrexate甲氨蝶呤NRMnon-relapsemortality非复发死亡率OSoverallsurvival总生存率外周血造血干细胞移PBSCTperipheralbloodstemcelltransplant植PLTplateletcount血小板计数SAAsevereaplasticanemia重型再生障碍性贫血sCBTsinglecordbloodtransfusion单份脐血移植先天性联合免疫缺陷SCIDseverecombinedimmundeficiency病STRshorttandemrepeat短串连重复序列46 脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析英汉双解缩略词表TBItotalbodyirradiation全身照射T-cell–depletedHLA-haploidenticalstem去T细胞单倍体造血TCD-Haplocelltransplantation干细胞移植TNF-αtumorNecrosisFactoralpha肿瘤坏死因子αTRMtreatment-realatedmortality移植相关死亡URDunrelateddonor无关供体VODvenoocclusivedisease肝静脉闭塞综合征湿疹血小板减少伴免WASWiskott-Aldrichsyndrome疫缺陷综合症47 致谢脐带血造血干细胞移植人类白细胞抗原相合与错配治疗儿童血液病的疗效分析致谢时光飞逝，三年的读书生活伴随着论文的答辩而悄然落下帷幕，三年的学习生活使我受益匪浅。蓦然回首，往事一幕幕依然清晰。感动很多，收获不少，然而更多的是感激之情。在这里我要向所有关心、支持和帮助过我的人们表示最真挚的谢意和最美好的祝愿！学海无涯、师恩难忘，在这里衷心感谢敬爱的导师王易教授。感谢我的导师王易教授一直以来对我的信任和栽培，能成为您的学生，是我一生最大的幸运。您治学严谨认真，工作勤勉敬业，为人和蔼可亲。您以身作则，告诉我一位优秀的医生不仅仅要有扎实的医学知识，还必须要有仁爱的医者之心。在生活和学习中，您一直激励着我不断前进，我今天所收获的所有荣誉都与您息息相关。衷心感谢苏州大学附属儿童医院血液科柴忆欢老师、胡绍燕老师、何海龙老师、李捷老师、卢俊老师、肖佩芳老师、李建琴老师、范俊杰老师、孔令军老师、陆叶老师、吕慧老师、孙伊娜老师、姚艳华老师、刘虎老师、刘素香老师、郭爱莲老师、曹岚老师、杜智卓老师、李乐老师、万琳老师、凌婧老师、胡轶歆老师、高莉老师等各位师长在临床工作中给予我的悉心指导和帮助，传授宝贵的临床经验。感谢血液科护理部沈闵主任、闻芳护士长、吴惠芳护士长、周雪梅护士长、徐月叶护士长、杨琦护士长和所有老师们对我的关心和支持。正是这样一个有爱有温暖的学习环境，正是有了各位师长在临床、生活及做人等方面给予我的指导和鼓励，使我临床能力不断提升！真挚地感谢苏州大学附属儿童医院儿科学办公室曹丽寅老师、胡小燕老师、黄洁老师、陈莉老师，谢谢你们在学习、科研、临床工作和为人处事方面给予我的指引和帮助！衷心地感谢袁静师姐、郑德菲师姐、卞馨妮师姐、高静师姐在工作和学习中给予诸多帮助和支持，感谢我的同届的兄弟姐妹们，感谢你们在学习、工作中给予的帮助与关心，让我三年学习生活圆满顺利!最后要感谢我的父母、姐姐和亲朋好友，谢谢你们在背后默默的支持和鼓励，你们的期待一直是我前进的动力！衷心感谢所有关心和帮助我的人们。特此向参加论文评审和学位授予的各位专家和教授表示衷心的感谢！48 苏州大学同等学力人员硕士学位论文（学术学位）苏州大学研究生院统一印制
