肺癌骨转移的双膦酸盐治疗热点问题

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1、来源:中国医学论坛报浏览次数:30添加时间:2010-3-49:59:08　再论肺癌骨转移的双膦酸盐治疗        肺癌骨转移是全身性疾病，其发病率为30%~40%，患者1年生存率和中位生存期分别为40%~50%和6~10个月。　　　　近期对Ⅳ期肺癌骨转移患者的回顾性分析表明，尽管相对于其他部位的转移而言，骨转移本身并不影响生存，但发生骨相关事件（SRE，包括骨痛加剧或出现新的骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、因骨痛或防止病理性骨折或脊髓压迫而行放疗、骨转移病灶进展及高钙血症）患者的生存期较未发生者短50%。故骨转移的治疗核心在于

2、预防或延缓SRE，以保存患者功能独立性及良好生活质量，获得潜在的生存裨益。　　　目前，在骨转移的多种治疗手段（如放疗、姑息手术、止痛治疗）中，双膦酸盐治疗贯穿始终，具有举足轻重的作用。　　　在肺癌骨转移的双膦酸盐治疗上有以下几个热点问题。　　　热点1 一至三代双膦酸盐药物中，有无最佳选择？　　　临床实践中，我们常常面临的难题之一是，一、二、三代双膦酸盐药物孰优孰劣，孰为最佳？　　　一项关于双膦酸盐治疗乳腺癌骨转移的荟萃分析显示，与安慰剂相比，唑来膦酸治疗使乳腺癌患者SRE发生危险降低最多，达41%；帕米膦酸降低达23%，伊班膦酸

3、仅为18%。而口服氯屈膦酸在降低SRE发生危险方面未达到统计学意义。　　　但对于肺癌骨转移，则尚无类似荟萃研究或头对头的临床研究。因此一、二、三代双膦酸盐药物孰优孰劣尚无明确答案。　　　目前关于双膦酸盐治疗肺癌骨转移的研究多为回顾性研究。一项随机、前瞻性Ⅲ期临床试验（011研究）表明，与安慰剂组比较，唑来膦酸能显著降低SRE发生危险，延迟SRE首次出现的中位时间。该试验是迄今唯一一组关于双膦酸盐治疗肺癌骨转移的前瞻性、多中心临床研究。　　　因此，关于双膦酸盐类药物在实体瘤中的使用指南，国际专家组推荐肺癌骨转移患者使用唑来膦酸治疗

4、。　　　热点2 双膦酸盐治疗失败后，怎样调整药物？　　　此方面尚缺乏循证医学证据。专家共识认为，如果患者在双膦酸盐类治疗期间发生SRE，则可考虑换用另一种双膦酸盐。　　　一项Ⅱ期临床试验显示，31例乳腺癌骨转移患者在第一、二代双膦酸盐（氯屈膦酸、帕米膦酸）治疗期间发生SRE或骨转移病变进展后换用唑来膦酸治疗，在第8周时患者疼痛显著减轻，尿Ⅰ型胶原N端肽（NTX）也出现下降趋势。但在肺癌中缺乏类似研究。　　　口服双膦酸盐或帕米膦酸治疗过程中，患者出现骨转移病灶持续进展和疼痛时，可考虑改用唑来膦酸或伊班膦酸，有助于控制疼痛。如在使用

5、唑来膦酸或伊班膦酸治疗期间出现骨转移病灶持续进展和疼痛，二者是否需要互换，互换后能否获益，目前尚无循证医学证据。　　　热点3 治疗期间的不良反应及监测　　　双膦酸盐的常见不良反应为流感样症状，如发热、疲乏、寒战、骨关节痛和肌痛、胃肠道反应等，一般持续时间较短。　　　肾功能损害是少见的严重不良反应。临床试验证实，唑来膦酸应用于非小细胞肺癌（NSCLC）的肾脏安全性与安慰剂对照组相似。在双膦酸盐类药物用药过程中，需监测患者肾功能，对于血清肌酐水平<3mg/dl者不需调整剂量，应避免滴注时间过快，并给予足够的水化。所有患者均应定期（3

6、~6个月）监测尿蛋白，若24小时尿蛋白>500mg应考虑停药，直到患者肾功能恢复正常。　　　颌骨坏死（ONJ）是罕见的严重不良反应，其发生机制不明，临床表现包括：口腔黏膜破溃；颌骨暴露，伴或不伴疼痛；软组织感染和肿胀；牙齿脱落。非典型的表现包括麻木、触痛等。　　　ONJ总发生率为0.73%，在肺癌患者中尚未见报道。发生ONJ的病例大多为长期接受高活性双膦酸盐治疗、近期接受过拔牙及口腔外科手术治疗的患者。建议在双膦酸盐治疗前，对患者进行常规口腔检查及预先处理口腔疾病；双膦酸盐治疗期间，保持口腔清洁，定期检查口腔并慎行创伤性口腔科治

7、疗。　　　热点4 骨相关标志物能否作为预测双磷酸盐治疗疗效的标志？　　　骨转移的病理生理过程跟所有肿瘤均相似，而SRE发生原因与恶性的骨质溶解率升高所致骨质破坏增加有关。与骨代谢相关的生物指标能反映骨质形成和吸收的水平，从而反映肿瘤组织与骨的相互作用。目前主要采用尿钙作为骨溶解的无机生化指标。骨的有机成分有多种，目前关注的热点为NTX。　　　NTX是一种骨吸收的特异性标志物，在骨转移患者中，NTX升高标志着SRE发生及死亡危险增加。在一项早期的前瞻性研究中，研究者对首次诊断为实体瘤骨转移患者（71例）的NTX水平进行监测，发现在

8、治疗的前2个月，唑来膦酸能显著降低NTX水平，并在后续治疗过程中使NTX维持在较低水平。研究表明：若通过唑来膦酸治疗能使NTX维持在正常水平，这意味着骨转移病灶得到控制；若NTX仍持续升高，则意味着骨转移灶进展。同样，有研究表明，唑来膦酸治疗能使约80%的NSC