[生物医药论文精品]萘啶衍生物的合成及其醛糖还原酶抑制活性研究

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1、萘啶衍生物的合成及其醛糖还原酶抑制活性研究摘要：目的开发一系列带有新型结构的醛糖还原酶抑制剂。方法基于几种已存在的醛糖还原酶抑制剂的结构，经过4步反应，合成了三种萘啶衍生物，并对其进行体外ALR2活性测试。结果三种化合物表现出了一定的酶抑制活性，并且三者活性值相近。结论萘啶化合物的结构骨架合理，经过改进或修饰可能会提高活性。关键词：醛糖还原酶抑制剂；萘啶；抑制活性SynthesisofNaphthyridineDerivativesandResearchoftheirAldoseReductaseInhibitoryA

2、ctivityAbstract:ObjectiveAseriesofaldosereductaseinhibitors(ARIs)withnewstructureshavebeendeveloped.MethodsBasedonseveralARIsexisted,threenaphthyridinederivativeshavebeendesignedandsynthesizedviafourstepsofreaction,andtheALR2activityofthemthreeweretested.Results

3、Thethreecompoundsshowedacertaininhibitoryactivity,andthedataoftheiractivityweresimilar.ConclusionThebonestructureofnaphthyridinecompoundwasreasonable,theactivitymightbebetterifthestructureofthecompoundwasimprovedormodified.Keywords:aldosereductaseinhibitors;naph

4、thyridine;inhibitoryactivity糖尿病（diabetesmellitus，DM）是一组以持续高血糖为主要特征的代谢综合征。随着人民生活水平的日益提高,糖尿病患病率有急剧增加的趋势,已成为影响人类身体健康的常见疾病之一。大量研究证实,糖尿病并发症是由于糖尿病患者体内多元醇代谢通路异常致使体内山梨醇蓄积造成。大量动物实验和临床研究表明醛糖还原酶抑制剂（aldosereductaseinhibitors,ARIs）可有效改善糖尿病患者多元醇代谢通路异常,从而达到预防和延缓糖尿病并发症的产生[1]。因此

5、，寻找高效低毒的治疗糖尿病并发症药物是国内外新药开发的主要目标之一。对醛糖还原酶抑制剂的开发始于上世纪60年代中期，至今已开发了数量众多的醛糖还原酶抑制剂，目前最为关注的抑制剂主要有三大类[2-4]。第一类是环状酰亚胺衍生物，主要为海因类及其类似物，经典化合物为sorbinil、minalrestat、ranirestat（AS-3201）和fidarestat。其中化合物fidarestat表现出优良特性，对其的进一步设计开发已展开，并已初步显示潜在价值[5]。第二类是羧酸类衍生物。此类代表性化合物有epalrest

6、at、ponalrestat、tolrestat和zopolrestat。epalrestat是目前全球唯一的醛糖还原酶抑制剂上市药物，但仅限于日本市场。且羧酸类化合物体内活性低，不易穿过细胞膜，生物利用度小，临床剂量较大，由此会产生毒性作用[6]。第三类是磺酰类化合物。最新报道的芳磺酰类化合物[7]显示了良好的体内体外活性及良好的药代动力学特性，预计可能在未来几年会进入临床试验。第四类是类黄酮化合物。虽然在长期研究中一直没有发现其临床和治疗效果，但在类黄酮结构的基础上设计开发的螺环海因类化合物一跃成为当今醛糖还原酶抑

7、制剂的仅有的几个主力之一。对醛糖还原酶抑制剂的开发目前存在的主要问题之一是化合物种类还不够丰富，选择空间小，不足以满足药物开发的需要。为了克服羧酸类和海因类化合物的弱点和丰富醛糖还原酶抑制剂化合物结构类型的多样性，设计合成全新的、非羧酸、非海因类的化合物是目前研究的一个新焦点。本文设计合成了一系列以1,8-萘啶环为母体结构的化合物，并考察其在体外的生物活性，希望可以初步筛选出表现较好的带有新型母体杂环的化合物。1合成路线本文以2,6-二胺基吡啶为起始原料，经过4步反应合成目标化合物5-7（图1），对化合物5-7进行之后

8、的生物活性测定。图11,8-萘啶衍生物的合成路线Fig.1Thesyntheticrouteofthe1,8-naphthyridinederivatives2实验部分2.1主要材料与仪器主要材料为2,6-二胺基吡啶，3-羰基丁缩醛，磷酸，乙酸酐，N-溴代琥珀酰亚胺（NBS），吗啡林，六氢吡啶，四氢吡咯，二异丙基乙基胺（DIEA）