黄酮类醛糖还原酶抑制剂的研究进展论文

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1、黄酮类醛糖还原酶抑制剂的研究进展论文.freelan第1次报道了醛糖还原酶抑制剂，研究了它对脂肪酸的抑制作用；1967年，人们发现了第1个无细胞毒性的ARI丁二胺糖醇；1975年开始，Varma等基于黄酮类化合物有多种活性，测试了８种黄酮类化合物抑制醛糖还原酶的活性。1．1模型和方法ARIs的筛选有两种筛选方式：体内筛选和体外筛选。体内筛选是利用动物模型进行筛选，而体外筛选分为无细胞相水平筛选和细胞相水平筛选。筛选模型的选择影响了药物筛选的效果。传统的糖尿病（diabetesmellitus，DM）动物模型是最早用来筛选ARIs的模型

2、，主要分为4类，即化学物质诱导动物模型、自发性遗传性动物模型、胰腺部分切除动物模型和转基因动物模型［7］。目前最常用的DM动物模型为化学物质诱导动物模型。姚峰等［8］给贵州小型猪喂高脂高糖饲料，通过测定血糖含量确定可以人为诱发糖尿病，建立糖尿病动物筛选模型。利用无细胞水平筛选ARIs即直接用纯化的AR在人工反应体系中测定化合物对AR活性的抑制作用，杨喆等［9］利用96孔石英板成功建立了ARIs的微量高效筛选模型，此模型较传统的石英比色皿法效率提高10倍之多；肖尚志［10］利用心肌细胞成功构建了ARIs的体外细胞筛选模型，用阳性药验证了

3、此模型的有效性；闫泉香［11］以大鼠红细胞为底物，加入高浓度的葡萄糖溶液和不同浓度的受试药物进行体外培养，测定其中山梨醇的生成量，验证了葛根总黄酮和槲皮素可以降低山梨醇的生成量。1.2作用机理ARI的主要作用是纠正多元醇代谢紊乱、纠正微血管及血流动力学的异常以及神经营养因子的缺乏，以恢复神经传导速度、防止视网膜组织中蛋白异常渗透、减轻肾小球小动脉扩张，使肾小球滤过率恢复正常。在实验诱导的糖尿病动物模型身上，应用ARI可以阻止或延缓糖尿病慢性并发症的发生［12］。ARI与AR的结合部分（抑制位点）不同于AR与葡萄糖或NADPH结合部位。

4、ARI作用机理主要是对AR产生非竞争性抑制或反竞争性抑制，非竞争性抑制对AR抑制率是恒定的，不受底物浓度的影响，这是因为在AR中抑制剂结合到的变构部位不是AR活性部位，此活性部位既可以是底物相结合的部位，也可以是底物与酶的非结合部位。反竞争性抑制对AR抑制率随着底物浓度升高而增加，此类抑制剂结合到AR的变构部位只能是底物与酶结合的部位。黄酮类ARI属于非竞争性抑制剂，如槲皮苷等。1.3结构特点黄酮类化合物是一类低分子的天然植物成分，具有C6-C3-C6基本构型。天然黄酮类化合物母核上常有羟基、甲氧基等取代基［6］。刘海波等［5］研究发

5、现，不同位置的羟基在与受体作用时起着不同的作用，抑制作用主要由黄酮骨架上的酚羟基与残基作用产生，糖基上的氢键不作为氢键给体或受体参与抑制作用。已经报道对6个黄酮类ARI中各自得到8～12个数量不等的复合物结构。综合所有得到的复合物结构，可以发现80％以上的复合物中黄酮类小分子与受体间可以形成氢键，在形成的氢键中有60％发生在残基与黄酮上7位、3位、4位羟基之间，这些残基和羟基有可能是参与抑制作用的主要基团。具有抑制作用的黄酮类化合物具有以下特点：3，4一二羟基部分，7一羟基和(或)邻苯二酚组成部分的黄酮与黄酮醇显示强抑制活性，5一羟基

6、者不影响活性，有3一羟基与7一O一糖基组成者使活性减弱，有2-3双键者抑制活性增强，黄酮与黄酮醇在B环上有邻苯二酚组成部分者抑制活性强于有邻苯三酚(3，4，5一三羟基)者。Matsuda等［13］发现氢键在黄酮类化合物对醛糖还原酶的抑制中起着重要的作用，位于黄酮骨架7位和4位的羟基是主要参与氢键作用的基团，如果这两个位置不存在羟基或者羟基被烷基化或糖基化，则抑制活性会受到很大的削弱。1.4己知的黄酮类药物Varma等测试8种黄酮类化合物抑制AR的活性，结果Quercetin，Quercitrin及Myricitrin的活性非常强，后来

7、陆续发现了一系列黄酮类化合物，如槲皮素、橙皮苷、杨梅苷等。近几年来国内外对黄酮来源的ARIs的研究概况见表1。表1国内外对黄酮来源ARIs的研究概况（略）2小结21世纪国际上掀起了对天然药物研究的热潮。对天然药物免疫促进剂和调节剂的研究和应用，将使人类防病治病的措施进入一个崭新的阶段。其中黄酮类化合物更是以其广泛的药理作用引起人们的重视。黄酮类ARI具有来源广泛、不良反应小、价格低廉等因素，因此一直受到研究人员的广泛重视。从黄酮类化合物中寻找高效低毒的ARIs具有很大的优势。目前有关黄酮类化合物对AR抑制作用的研究才起步，涉及范围小，

8、大多数报道仅做了定性分析，尚未给出确切的有效浓度、最大浓度、活性成分纯化等，更主要的是现在的一些研究局限于实验阶段，要用于临床使用还有很长的路要走。随着人们对黄酮类ARIs研究的不断深入，黄酮类新药将不段涌现。但是由于其