醛糖还原酶抑制剂的药效团模型研究

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1、学校代码：１００５２学号：Ｓ１２０９６５密级：？鍵义聲ＭＩＮＺＵＵＮＩＶＥＲ幻ＴＹＯＦＣＨＩＮＡ硕壬学位论文酪據疋爲游抑制刮的药政固摸型研堯姓名：朱径指导教师：张严教授学院：生命与环境科学学院专业：生态学完成日期：２０１５．０５．０７学位论文使用授权书根据《中央民族大学关于研究生学位论文收藏和利用管理办法》，我校的博±、硕±学位获得者均须向中央民族大学提交本人的学位论文纸质本及相应电子版。本人完全了解中央民族大学有关研巧生学位论文收藏和利用的管理规定。中央民族大学拥有在《著作权法》规定范围内的学位

2、论文使用权，即：（１）学位获得者必须按规定提交学位论文（包括纸质印刷本及电子版）；（２）为教学和科研目的，学校可Ｗ将公开的学位论文作为资料在图书馆等场所提供校内师生阅读等服务；（３）根据教育部有关规定，中央民族大学向教育部指定单位提交公开的学位论文；（４）学位论文作者授权学校向中国科技信息研究所及其万方数据电子出版社和中国学术期刊（光盘）电子出版社提交规定范围的学位论文及其电子版并收入相应学位论文数据库，通过其相关网站对外进行信息服务。同时本人保留在其他媒体发表论文的权利。本人承诺：本人的学位论文是在中央民族大学学习期间创作完成的作品，并已通过论文答辩一；提

3、交的学位论文电子版与纸质本论文的内容致，如因不同造成不良后果由本人自负。本人同意遵守上述规定。／（保密的学位论文在解密后适用本授权书，本论文：保密，□保密期限至年月止）作者暨授权人签字：２０１５年姜月？６日学位论文原创性声明本人郑重声明，是本人在导师指导下进行研究工作所取：所呈交的学位论文。得的研巧成果除文中己经注明引用的内容外，本学位论文的研究成果不包含任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的作品的肉容。对本论文所涉及的研究工作做出贡献的其他个人和集体，均己在文中Ｗ明确方式标明。本学位论文原创性声明的法律责任由本人承担。学位论文作

4、者签字；＂２０１５年５月＾６曰中央民族大学硕±学位论文摘要＂＂糖尿病是全球性的疾病负担，被称为人类的第Ｈ大杀手。糖尿病患病率高，并且随着人们生活水平的提离、人口老龄化的加剧等，患病率将持续上升。糖尿病会引发多种并发症，患者处于致残甚至致死的健康风险中。目前，没有能治愈糖尿病的药物，糖尿病风险如此之大，患者用药需求却得不到解决。酸糖还原酶抑制剂可通过抑制酸糖还原酶来限制多元醇代谢通路，从而达到预防、推迟糖巧病并发症的效果。目前上市的醒糖还原酶抑制剂只有依帕司他，但该药难溶于水，体内生物利用度低。因此，寻找高效、低毒、经济的醇糖还原酶抑制剂仍是糖

5、尿病治疗的研究热点和重要任务。本文运用计算机辅助药物设计技术－配体复合物的，通过基于受体、基于配体、基于受体方法分别构建、验证了醒糖还原酶抑制剂药效团模型，并Ｗ所得的模型为搜寻标准进行了高通量数据库虚巧筛选，最终通过半柔性分子对接、全柔性分子对接，在理论上确定了磐糖还原酶抑制剂类药物设计的新先导化合物。本文主要研究内容和结果如下：通过基于受体－配体复合物Ｈ种方法构建、基于配体、基于受体了酵糖还原酶抑制剂药效团模型，并通过构建测试分子集对模型进行验证，最终选出了Ｈ类模型中的最佳结果。上述Ｈ个不同类型的药效团模型为捜寻条件在天然产物数据Ｉ中央民族大学

6、硕±学位论文一库中进行了筛选，并根据类药性五原则和Ｖｅｂｅｒ原则进步缩小范围，Ｈ个模型分别筛选出３４７、３５４、６３１个有成药可能的化合物。将筛选结果与酸糖还原酶受体进行了分子对接。考虑到筛选结果＝较多，计算量极大，首先进行了速度较快的半柔性分子对接，个模型分别筛选出２５８、３０２、５３７个化合物。对上述半柔性对接筛选结果中打分排名前一５０的化合物进行致性评价，根据评价结果选出９个最佳化合物。考虑到受体、配体构象均可能发生变化，对上述９个化合物进行全柔性对接，最终确定白鹤灵芝醒Ｎ巧迷迭香酸巧在理论上可作为醋糖还原酶抑制剂类药物设计的先导化合物，为新药研发

7、提供了理论依据。关键词：糖尿病，醒糖还原酶抑制剂，计算机辅助药物设计，药效团模型ＩＩ中央民族大学硕±学位论文ＡＢＳＴＲＡＣＴＤｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ，ｏｒｓｉｍｐｌｙｄｉａｂｅｔｅｓ，ｉｓａｇｌｏｂａｌｂｕｒｄｅｎｏｆｄｉｓｅａｓｅ＂＂ａｎｄｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｍｏｓｔｓｅｒｉｏｕｓｔｈｒｅｅｋｉｌｌｅｒｓｏｆｈｕ