最新5-HT受体拮抗剂(1)幻灯片.ppt

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1、5-HT受体拮抗剂(1)近年来，恶性肿瘤的缓解率升高与化疗药物进展及大剂量化疗的应用相关，而许多化疗药物，由于其细胞毒性所引起的严重恶心呕吐常常使患者不能化疗而中止化疗计划。止吐治疗的目的是来预防或者减少与化疗有关的恶心、呕吐的频率和强度,从而完成治疗。传统抗呕吐药主要包括抗组胺药、抗胆碱能药、镇静剂、多巴胺受体拮抗剂和激素类，无论单一或联合用药，抗呕吐效果较低，尤其对强致吐药顺铂诱发的呕吐难以取得满意疗效，且毒副作用较大。随着对化疗性呕吐的病理、生理方面研究的深入，对5-羟色胺(5-HT)与呕吐发生之间关系的不断认识，一类新的高效低毒抗呕吐药5-HT受体拮抗剂迅速发展

2、，日益引起人们的重视，本文对此作一介绍。肿瘤的化疗和放疗通过以下两条途径诱发呕吐：其一，引起体内某些细胞(如肠粘膜上的嗜铬细胞)释放5-HT，后者直接或通过兴奋腹部迷走神经兴奋AP和NTS。其二，直接作用化学感受器诱发区(CTZ)而兴奋AP和NTS，AP和NTS将兴奋传递至呕吐中枢(VC)，产生呕吐。放疗、化疗嗜铬细胞5-HT迷走神经兴奋呕吐CTZAP和NTS5-HT3拮抗剂5-HT3拮抗剂5-HT3受体拮抗剂通过作用于迷走神经上的5-HT3受体抑制迷走神经传入纤维的兴奋，或通过作用于AP和NTS上的5-HT3受体抑制二者的兴奋，阻断向呕吐中枢的传入冲动，抑制了呕吐。目

3、前，至少有8种5-HT3拮抗剂进入临床研究苯甲酰胺衍生物：batanopride（BMY-25801）、zacopride（AHR-11190）、RG12915。非苯甲酰胺类药物：呕必停(tro-pisetron,，ICS205-90)、枢复宁(ondansetr-on，GR38032F)、康泉(granisetron，BRL43694A)、MDL7222及MDL73147。Batanopride由于有心血管毒性，临床应用受到一定限制。Zacopride剂量效应关系尚不明确，尚在继续观察。RG12915系新研制的5-HT3拮抗剂，尚在试用，最佳应用剂量尚未确定。MDL7

4、2222和MDL73147目前临床资料尚少，需进一步观察证实。非苯甲酰胺类5-HT3受体拮抗药物1、恩丹西酮、昂丹司琼（枢复宁、枢丹、欧贝、富米汀）2、托烷司琼（欧必亭）3、格拉司琼（康泉）4、阿扎司琼（欧立康定）5、雷莫司琼（奈西雅）1、药理作用：本药是一种强效、高度选择性的5-HT3受体拮抗剂，化疗药物和放射治疗可引起小肠的5-HT释放，通过5-HT3受体引起迷走传入神经兴奋而导致呕吐反射。本药的作用是阻断这种反射的发生。迷走传入神经的兴奋也可引起位于第四脑室的后支区释放5-HT，这也可以通过中枢机制触发呕吐。故此本药控制由细胞毒性化疗药和放射治疗引起的恶心呕吐的机

5、理是由于拮抗外周和中枢的神经元5-HT3受体所致。恩丹西酮、昂丹司琼（枢复宁、枢丹、欧贝、富米汀）葛兰素制药有限公司2、药代动力学：口服本药后，迅速吸收，在口服8mg后约1.5小时达到30ng/ml的血浆浓度高峰。口服本药的终末清除半衰期约为3小时，稳定分布量约为140L。本药的血浆蛋白结合率不高（70-76%）。本药在系统循环中的清除，首先是通过多种酶催作用在肝脏代谢。不到5％的摄入量在尿中直接排泄。重复服药不会改变药物动力学性质。研究表明，与年龄有关的口服生物利用度增加（65%）和半衰期延长（5小时）的变化是轻微的。对于患有肝脏严重损害的病人，本药体内清除率明显下降

6、，清除半衰期延长（15－32小时），而口服生物利用度则接近100％，这是由于进入体内前的代谢降低所致。3、适应症：本药适用于处理由细胞毒性药物化疗和放射治疗引起的恶心、呕吐，也用于预防手术后的恶心、呕吐。4、用法用量：在化疗、放疗前1-2小时口服8mg，或静脉注射8mg，并在化疗、放疗后12小时口服8mg。对于接受高度催吐的化疗的病人，在化疗的首24小时内根据以下程序给予病人服用本药：化疗前缓慢静脉注射一剂8mg。之后用两剂8mg，间隔2-4小时缓慢静脉注射，或以1mg/hr的速率持续输注24小时。将本药32mg溶于50-100ml盐水或其他相容的输注液中，在化疗前输注

7、，输注时间为15分钟。用药剂量和途径应视恶心、呕吐的严重程度而定。为避免在疗程完毕24小时后出现的延迟性呕吐，应连续5日服用本药。建议口服剂量是每日2次，每次8mg。5、不良反应：可有头痛、发热、呃逆，偶有短暂性无症状的转氨酶增加副作用。偶见便秘。罕见服药后立即出现过敏性休克。其它如：心律失常，低血压，心动过缓，不随意运动失调，癫痫发作。1、药理作用：托烷司琼能选择性阻断外周神经元突触前5－HT3受体的兴奋；在中枢神经系统内，本品对调节传入后支区的迷走神经活动的5－HT3受体有直接作用。本药的作用时限为24小时，故只需每天给药一次。本药的